重組人白細胞介素-11導致急性呼吸衰竭11例

何迎盈 陳兆紅 趙 雷 張友才

重組人白細胞介素-11(recombinant human interleukin-11, rhIL-11)是腫瘤科常用藥物，主要用于化療后Ⅲ、Ⅳ度血小板減少癥(即血小板≤50×109/L)及化療相關性血小板減少癥二級預防治療[1-3]。rhIL-11因為起效快、半衰期短、安全性高，故廣泛用于臨床。近年來，隨著我科收治的患者數量增加，使用rhIL-11的病例增加，發現部分患者在使用rhIL-11后出現呼吸困難，現對其中11例急性呼吸衰竭進行報道及分析，希望能幫助更多臨床醫師進一步認識rhIL-11的不良反應及如何治療。

病例資料

11例患者為2008年12月至2017年12月在德陽市人民醫院腫瘤科住院患者，其中男性患者7例(63.64%)，女性患者4例(36.36%)，60～69歲年齡組6例(54.55%)，50～59歲年齡組4例(36.36%)，40～49歲年齡組1例(9.09%)。11例患者中，6例肺癌(54.55%)，1例肝癌(9.09%)，1例鼻咽癌(9.09%)，1例結腸癌患者(9.09%)，1例乳腺癌(9.09%)，1例食管癌(9.09%)。這些患者因接受2～4程化療出現Ⅲ-Ⅳ度血小板減少，而接受rhIL-11升血小板治療。給藥方法為：50 μg/kg 皮下注射 每天1次。

患者以“氣緊、胸悶、乏力”為主訴，伴不同程度的下肢水腫，甚至上肢水腫，為凹陷性水腫，有尿量的明顯減少，體質量增加(3.65±1.22)kg，測末梢血氧飽和度(SpO2)下降明顯，最低值約(47.25±8.98)%，血壓在(101.5±15.8)mmHg。最早癥狀出現在使用rhIL-11后第3天，最遲在第8天，癥狀出現的平均時間為使用rhIL-11后第(5.12±1.62)天。

血常規、生化、血氣分析、B型尿鈉肽(brain natriuretic peptide, BNP)檢查，提示血紅蛋白由用藥前的(105.06±15.81)g/L降至(85.19±12.82)g/L、白蛋白濃度由(35.82±4.60)g/L降至(29.84±4.34)g/L，BNP無明顯異常，均值為(36.42±7.23)pg/ml，血氣分析血氧濃度均值為(49.52±5.78)mmHg。胸腹部彩超發現7例漿膜腔積液，胸部CT見3例肺水腫，見圖1～2。心電圖見6例房顫。給予吸氧、利尿、改善通氣、化痰、糾正酸堿失衡及電解質紊亂、控制心室率等治療，肺水腫患者加用甲強龍治療。經過治療后，9例無肺水腫的患者1周內明顯好轉，3例肺水腫患者3周左右好轉，無1例死亡患者。

圖1 肺水腫及胸腔積液CT表現

圖2 胸腹腔積液彩超

討 論

血小板降低是化療后骨髓抑制主要表現之一，不僅增加了出血風險，威脅患者生命，還影響化療進程。臨床中，當患者出現Ⅲ、Ⅳ級血小板減少時，需要立即糾正，其中主要手段是皮下注射rhIL-11或重組人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin, rhTPO)[4-5]。

IL-11是由骨髓基質細胞分泌的具有178個氨基酸的活性蛋白，通過直接刺激造血干細胞和巨核祖細胞增殖，促進造血干細胞和巨核細胞的增殖、分化、成熟，促進多階段的巨核細胞和血小板的生成，進而提高外周血小板的數量[6]。IL-11升血小板作用確切，安全性高，較rhTPO價格明顯便宜，故臨床使用rhIL-11升血小板治療更普遍。文獻報道rhIL-11的主要不良反應為水腫、乏力、頭暈頭痛和肌肉、關節疼痛等，在停藥后均能迅速消退[7-9]。

本組11例患者以“氣緊、胸悶、乏力”為主訴，且伴有水腫、體質量增加、尿量減少的癥狀，其中有7例漿膜腔積液，3例典型肺水腫，符合毛細血管滲漏綜合征(capillary leak syndrome, CLS)的表現。CLS是一種突發的、可逆性毛細血管高滲透性疾病，血漿迅速從血管滲漏到組織間隙而引起一組綜合征，其中以水腫、低蛋白血癥、低血壓、體重增加常見，嚴重時可發生漿膜腔積液、肺水腫甚至多器官功能衰竭[10]。引起CLS的病因較多，如重癥感染、嚴重創傷、燒傷、藥物等，其根本機制為內皮細胞功能失調致微血管內皮通透性增高[11]。

白細胞介素類生物制劑可引 CLS[12]。CLS的診斷主要依靠臨床表現和實驗室檢查，報道最多的病例為嬰幼兒。在致病因素存在下，同時出現全身性水腫、血壓及中心靜脈壓均降低、少尿、體質量增加、低蛋白血癥、補充小分子晶體物質后水腫更加嚴重等，則可臨床診斷為CLS。臨床上分為毛細血管滲漏期和恢復期。滲漏期常持續1～4 d，血管內液體及大分子急劇滲出血管外，致嚴重低血壓、全身水腫、漿膜腔積液、心腦腎等重要器官灌注不足，此時需及時恢復有效血容量；恢復期時毛細血管通透性增高現象逐漸改善，若繼續大量補液，?？蓪е录毙苑伍g質水腫、肺泡萎縮、氣體彌散障礙、血氧含量下降、低氧血癥，形成惡性循環，甚至導致死亡[13]。

臨床上已有結腸癌和肝癌患者使用rhIL-11后出現CLS的文獻報道，并提及呼吸困難，但未進行詳細描述及分析[14-15]。此外，也有其他研究提及rhIL-11可致呼吸困難，但是否為急性呼吸衰竭未闡述，也未進一步分析rhIL-11導致呼吸困難發生的原因[3,16]。本文的11例患者的血氣分析結果符合急性呼吸衰竭的診斷標準，結合他們具有CLS的臨床表現，推測，rhIL-11導致的急性呼吸衰竭可能與CLS有關。

本組11例患者中，共有3例發生肺水腫，其中2例患者為肺癌，近期使用過2～3周期吉西他濱聯合順鉑化療，另1例為乳腺癌，近期使用過6程紫杉醇聯合曲妥珠單抗靶向治療。有文獻報道，吉西他濱和曲妥珠單抗也可導致CLS。盡管在該3例患者中，不能明確將發生CLS的原因歸結為使用rhIL-11，但提醒了我們，在經吉西他濱和曲妥珠單抗治療后發生血小板減少的患者中，使用rhIL-11需更謹慎，因為有發生較嚴重的CLS的可能[17-18]。

rhIL-11所致急性呼吸衰竭是否還有其他原因？本文發現這11例患者在無急慢性出血的情況下，均發生了不同程度血紅蛋白濃度下降，臨床可診斷為中度貧血，其原因除考慮與化療相關外，還可能與rhIL-11的使用有關[19-21]。血紅蛋白的功能之一為攜氧，貧血意味著血液攜氧能力降低，可進一步加重這些已出現CLS患者的缺氧癥狀，促進急性呼吸功能衰竭的發生[22-23]。

另外，在11例患者中，有6例發生房顫，均為60～69歲年齡段的患者。IL-11和IL-6是細胞因子IL-6家族中唯一經典成員，IL-6受體和IL-11受體之間可以互換，IL-11和IL-6需結合至受體才能進行信號轉導，IL-6受體基因多態性與房顫的發生密切相關，研究顯示rhIL-11可誘發房顫，且誘發風險與年齡相關。另外，低氧血癥也可誘發房顫發生，房顫又會導致心排出量降低，進一步加重低氧血癥，可能促進急性呼吸衰竭的發生[25-27]。

除此以外，全胸部放療可誘導缺氧性呼吸衰竭，胸腔積液和心臟重塑[28]。本組11例患者中有8例患者接受過胸部放療(72.73%)，放療總劑量在50-64Gy，這是否為該類患者使用rhIL-11后易發生急性呼吸衰竭的另外一個原因，由于樣本量較小，暫無法進一步分析，尚需要收集更多的類似病例進行進一步的臨床研究。

綜上所述，由rhIL-11誘發的急性呼吸衰竭起病較急，癥狀無特異性，易和血源性水腫、肺部感染、急性心力衰竭、肺梗塞等相混淆，加上目前這方面報道較少，無標準治療方案，所以臨床對于此類患者的處理需要謹慎?；謴驼Ｑh血容量，保證有效灌注，改善毛細血管通透性及循環功能，維持足夠氧供，糾正心律失常，保持水電解質和酸堿平衡是常規處理。但需注意，液體管理是CLS治療的關鍵，可能也是該類患者的治療關鍵[29-30]。