抗抑郁癥膠囊的成型工藝研究及質(zhì)量考察

毛淑芳 陳芳 田 蓓 許臘英

1武漢華夏理工學(xué)院生物與制藥工程學(xué)院（湖北武漢 430223）2湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院（湖北武漢 430065）

抗抑郁癥膠囊為本課題組自主研發(fā)的一種中成藥，該抗抑郁癥方劑主要由柴胡、當(dāng)歸、生龍骨、生牡蠣等十多味中藥組成，具有疏肝解郁、養(yǎng)心安神的功能，主治抑郁煩躁、焦慮失眠等病癥。該方劑中，柴胡為君藥，能調(diào)達(dá)陽氣而解肝郁，當(dāng)歸、川芎等藥材活血行氣而養(yǎng)心，輔以龍骨、牡蠣平息肝風(fēng)、健脾而鎮(zhèn)驚安神，佐以酸棗仁等增強(qiáng)安神功能，同時(shí)用石菖蒲祛痰開竅、醒神。中藥方劑雖具有確切的療效，但是中藥湯劑煎煮麻煩、服用不便。因此，對(duì)該方劑進(jìn)行制劑開發(fā)研究，制成便于攜帶和服用的膠囊劑[1]。

本課題組通過前期的工作，已經(jīng)確定了抗抑郁癥方劑的提取工藝和條件[1-3]，由于提取的浸膏為全浸膏，難以干燥成型、易吸濕、流動(dòng)性差，因此需要加入適宜的輔料進(jìn)行改進(jìn)[4-5]，并對(duì)制得的膠囊劑進(jìn)行質(zhì)量考察。

1 試劑與儀器

北柴胡（產(chǎn)地：湖北，批號(hào)：150901）；當(dāng)歸（產(chǎn)地：甘肅，批號(hào)：150702）；麩炒白術(shù)（產(chǎn)地：安徽，批號(hào)：150907）；川芎（產(chǎn)地：四川，批號(hào)：151109）；石菖蒲（產(chǎn)地：江蘇，批號(hào)：151201）；茯苓（產(chǎn)地：湖北，批號(hào)：151102）；合歡皮（產(chǎn)地：湖北，批號(hào)：160101）；生龍骨（產(chǎn)地：湖北，批號(hào)：150901）；生牡蠣（產(chǎn)地：甘肅，批號(hào)：150702）；炒酸棗仁（產(chǎn)地：江蘇，批號(hào)：151211）；柏子仁（產(chǎn)地：安徽，批號(hào)：150907）；制遠(yuǎn)志（產(chǎn)地：陜西，批號(hào)：150301）；郁金（產(chǎn)地：廣西，批號(hào)：151001）；夜交藤（產(chǎn)地：湖北，批號(hào)：151125）。所有藥材均購自武漢劉天保藥業(yè)有限責(zé)任公司中藥飲片廠，經(jīng)湖北中醫(yī)藥大學(xué)許臘英教授鑒定，均為《中華人民共和國藥典（2015年版）》（簡稱《中國藥典》）收載品種。

試劑：淀粉、磷酸氫鈣、二氧化硅、無水乙醇、氫氧化鈉、磷酸二氫鉀、鹽酸、氯化鈉，均為市售分析純。

儀器：LG-05A藥材粉碎機(jī)，瑞安市百信藥機(jī)器械廠；DZF-6020真空干燥箱，蘇州江東精密儀器有限公司；101烘箱，北京市永光明醫(yī)療儀器有限公司；TU-1900紫外分光光度儀，北京普析通用儀器有限責(zé)任公司；ZRS-8G溶出度測(cè)定儀，天津市新天光分析儀器技術(shù)有限公司。

2 方法與結(jié)果

浸膏的制備和干燥：取石菖蒲飲片，浸泡2 h，加7倍水量，提取7 h，收集得到的揮發(fā)油備用，揮發(fā)油提取后的水溶液過濾備用[1]。生龍骨、生牡蠣加20倍水量，煎煮2 h，提取3次，合并提取液[2]，并加入石菖蒲提取液，減壓濃縮成浸膏。柴胡、當(dāng)歸、川芎、白術(shù)（麩炒）、夜交藤、茯苓、合歡皮、酸棗仁、柏子仁、制遠(yuǎn)志、郁金等11味藥材飲片用6倍量75%乙醇回流提取3次，每次l h，回收乙醇，合并提取液；濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.15(50～60℃)，加5倍水，靜置36 h，濾過，濾液減壓濃縮成浸膏[3,6]。將水提、醇提浸膏混合，石菖蒲揮發(fā)油加入少量乙醇溶解后混入浸膏中。將所得浸膏放入真空干燥箱中干燥，得干膏備用。

由于中藥浸膏中多糖類成分含量較高，浸膏呈不定形黏稠半固體狀態(tài)，雖然經(jīng)過真空干燥后有所改善，但仍需考慮其黏性對(duì)后期制粒帶來的困難，因此需要先加入適量淀粉進(jìn)行定形。此外，中藥干膏多有黏性，導(dǎo)致流動(dòng)性較差且易吸濕，需要加入二氧化硅和磷酸氫鈣，以增加粉末流動(dòng)性、減弱吸濕性。

2.1 定形實(shí)驗(yàn)

取同一批次干膏（必要時(shí)粉碎）分成3份，將淀粉加入干膏中充分混勻，直到手接觸干膏顆粒無黏性為止，記錄加入的淀粉量。具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表1。3組實(shí)驗(yàn)中淀粉加入量分別為浸膏質(zhì)量的14.43%，12.00%，9.51%。其中第一組浸膏粉末成顆粒狀，沒有黏稠現(xiàn)象，所以適宜的淀粉添加量為浸膏質(zhì)量的14.43%。

表1 淀粉加入量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

2.2 吸濕性實(shí)驗(yàn)

粉體的吸濕性強(qiáng)會(huì)使物料流動(dòng)性降低，產(chǎn)生結(jié)塊、潤濕、液化等現(xiàn)象，物料中水分增加還可能促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)的發(fā)生,使藥物的有效含量降低從而影響療效[5]。助流劑指能降低粒子間的摩擦力從而改善顆粒流動(dòng)性的輔料。處方中最常用的助流劑為二氧化硅，其顆粒極細(xì)，助流作用好。磷酸氫鈣與二氧化硅聯(lián)用時(shí)，粉末流動(dòng)性和抗吸濕性能更好。因此，本實(shí)驗(yàn)選取磷酸氫鈣與二氧化硅兩種輔料聯(lián)用來降低顆粒的吸濕性，增加流動(dòng)性。吸濕性實(shí)驗(yàn)具體方法如下：取加入淀粉后的干膏，按m(磷酸氫鈣)∶m(二氧化硅)∶m(物料)的值為0.6∶0.4∶4.0，0.5∶0.5∶4.0及0.4∶0.6∶4.0分別投入相同質(zhì)量的3份藥粉中，混合均勻后放置在3個(gè)編號(hào)稱量瓶中，藥粉在稱量瓶中的厚度約為3mm。將3個(gè)稱量瓶敞口放置在105℃烘箱中干燥至恒重。將3份恒重后的藥物稱量后敞口放在盛有氯化鈉過飽和溶液、濕度約為75%的干燥器中，密閉保存24h后取出，再次分別稱量并記錄3份藥物吸濕后的質(zhì)量，計(jì)算投入不同比例的磷酸氫鈣和二氧化硅時(shí)藥物的吸濕率。具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表2。

根據(jù)公式（吸濕后質(zhì)量－絕干物料質(zhì)量）／絕干物料質(zhì)量×100%=吸濕率，可得3組物料的吸濕率分別為4.02%，4.13%和4.60%。

表2 吸濕率測(cè)定實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

由表2可知，當(dāng)磷酸氫鈣、二氧化硅和物料三者的質(zhì)量比為0.6∶0.4∶4.0時(shí)，物料吸濕率最低。因此，制劑中輔料比選用第一組的配方。

2.3 粉末流動(dòng)性實(shí)驗(yàn)

藥物顆粒填充時(shí)應(yīng)注意顆粒的流動(dòng)性，流動(dòng)性好則裝量差異小，也有利于機(jī)械化操作。流動(dòng)性可根據(jù)休止角來判斷，也可用流出速率、內(nèi)摩擦因數(shù)來表示；本實(shí)驗(yàn)采用休止角。將3個(gè)漏斗于鐵架臺(tái)上串聯(lián)，最底部的漏斗口距離坐標(biāo)紙1cm，沿最上面的漏斗壁倒入藥物顆粒，直至坐標(biāo)紙上顆粒形成的圓錐頂部與漏斗口輕微接觸，量出該圓錐直徑，重復(fù)3次，計(jì)算其休止角，取3次實(shí)驗(yàn)結(jié)果的平均值，確定其流動(dòng)性的強(qiáng)弱。一般認(rèn)為：休止角小于30°時(shí)，粉末流動(dòng)性良好；大于40°時(shí)，粉末流動(dòng)性不好。因此，可通過測(cè)定休止角來確定輔料的加入量。

取按m(磷酸氫鈣)∶m(二氧化硅)∶m(物料)=0.6∶0.4∶4.0比例加入后的藥物顆粒3份，測(cè)定休止角，具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表3。

休止角計(jì)算公式α=arctan（H／R）（α為休止角，H為顆粒形成的椎體的高度，R為圓錐體底盤半徑）；經(jīng)測(cè)量，H1=1 cm，R1=3.8 cm；H2=1 cm，R2=4 cm；H3=1 cm，R3=4.2 cm。將數(shù)據(jù)代入公式，結(jié)果如表3所示。《中國藥典》規(guī)定當(dāng)休止角小于30°時(shí)，說明該藥物的流動(dòng)性好。α1=14.74°，α2=14.04°，α3=13.39°，平均α=14.06°，其值均小于30°，表明該藥物顆粒的流動(dòng)性良好。

表3 休止角的測(cè)定

2.4 質(zhì)量檢測(cè)實(shí)驗(yàn)

采用有機(jī)玻璃制成的膠囊板與用明膠制成的0號(hào)膠囊殼進(jìn)行膠囊填充。將制成的膠囊劑根據(jù)《中國藥典》進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)，包括裝量差異的檢查、水分含量的測(cè)定、溶出度的測(cè)定、外觀及其性狀檢查[7]。

（1）膠囊裝量差異的檢查

為了控制膠囊質(zhì)量的一致性，確保用藥劑量的準(zhǔn)確性，需要對(duì)膠囊的裝量差異進(jìn)行檢查。取已經(jīng)填裝好的膠囊10粒，分別精密稱定其質(zhì)量并記錄；傾出內(nèi)容物，膠囊殼內(nèi)用小刷或其他適宜用具拭凈，再分別精密稱定囊殼的質(zhì)量；求出每粒膠囊內(nèi)容物的裝量。具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表4。

表4 膠囊裝量差異實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

根據(jù)《中國藥典》規(guī)定，裝量差異限度應(yīng)在平均裝藥量的±7.5%以內(nèi)。由表4可知，本次實(shí)驗(yàn)的膠囊裝量差異全部合格。

（2）膠囊中水分含量（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的測(cè)定

由于濕度對(duì)膠囊的質(zhì)量穩(wěn)定性有明顯的影響，相對(duì)濕度的改變可改變膠囊殼的含水量，囊殼水分含量低于10%時(shí)易發(fā)脆和皺縮，高于16%時(shí)易出現(xiàn)軟化。膠囊的充填和崩解、溶出也都與水分的含量有關(guān)[8]。本實(shí)驗(yàn)選用烘干法測(cè)定膠囊中的水分含量，具體方法如下：取膠囊內(nèi)藥物顆粒2～5 g，平鋪于干燥至恒重的稱量瓶中，厚度不超過5mm，精密稱定；打開瓶蓋放置于105℃干燥箱中干燥5h，蓋好瓶蓋后迅速轉(zhuǎn)移至干燥器中冷卻30 min，精密稱定；再次在105℃下干燥1 h，冷卻稱重；重復(fù)操作，至連續(xù)兩次稱重之差不超過5 mg為止；根據(jù)減少的質(zhì)量，計(jì)算藥品的含水量。具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表5。

表5 水分含量測(cè)定實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

根據(jù)《中國藥典》規(guī)定，膠囊內(nèi)容物的含水量小于9.0%為合格。由表5可知，本次實(shí)驗(yàn)的膠囊水分含量合格。

（3）膠囊溶出度的測(cè)定

溶出度是固體制劑功能性評(píng)價(jià)參數(shù)，溶出是首先經(jīng)歷崩解，然后在崩解的基礎(chǔ)上，藥物以分子狀態(tài)溶解于溶出介質(zhì)的過程。溶出度是體外評(píng)價(jià)樣品質(zhì)量，判斷藥物療效的有效藥學(xué)研究手段。具體方法如下：以6組pH=7.4的磷酸鹽緩沖液（800 mL）為溶出介質(zhì)，將藥物放進(jìn)轉(zhuǎn)籃中，設(shè)定轉(zhuǎn)速為100 r/min，溫度為37℃，依法操作，在5，10，15，20，30，45，60，90 min時(shí)分別取樣，每次取10 mL溶出液，同時(shí)補(bǔ)充10 mL緩沖液。利用紫外分光光度計(jì)在288 nm的波長處測(cè)定大黃素（夜交藤提取物主要成分）的吸光度[6]，每個(gè)時(shí)間段取6組樣品測(cè)得其平均吸光度值，按照公式計(jì)算膠囊在各個(gè)時(shí)段的溶出度。

將各個(gè)時(shí)段的吸光度帶入公式y(tǒng)=0.063 9x+0.009 5可以測(cè)得其濃度[6]，求出累積矯正溶出度（P），以時(shí)間為橫坐標(biāo)，溶出度為縱坐標(biāo)繪圖，如圖1所示。

根據(jù)圖1可知，溶出度隨著時(shí)間延長越來越大，但其增長速率越來越小，溶出45 min后，6組樣品的溶出度均在80%以上。大黃素難溶于水，log P=5.03，表明在堿性環(huán)境中易于溶出和吸收。以大黃素作為成分指標(biāo)考察制劑的溶出度，其溶出曲線符合大黃素的溶解性和滲透性規(guī)律，其體外溶出曲線可用于預(yù)測(cè)該藥物的體內(nèi)吸收規(guī)律。

圖1 溶出度時(shí)間曲線圖

3 結(jié)論

實(shí)驗(yàn)重點(diǎn)探討了輔料對(duì)于藥物顆粒流動(dòng)性、吸濕性的影響，以及對(duì)膠囊的裝量差異、水分含量、溶出度的三項(xiàng)質(zhì)量檢查。通過實(shí)驗(yàn)，確定了干膏不黏時(shí)的適宜淀粉加入量為干膏量的14.43%，此時(shí)干膏成顆粒狀，沒有黏結(jié)現(xiàn)象；當(dāng)磷酸氫鈣、二氧化硅與物料的質(zhì)量比為0.6∶0.4∶4.0時(shí)，藥物顆粒的流動(dòng)性最好，吸濕性最低。制成的膠囊在裝量差異、水分含量、溶出度等方面都達(dá)到《中國藥典》規(guī)定的合格標(biāo)準(zhǔn)。

將中藥方劑做成制劑以解決中藥煎煮、服用不便的問題是實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的重要途徑。目前國內(nèi)已經(jīng)上市的抗抑郁類中成藥有疏肝解郁顆粒、安樂片等。本方劑前期已有大量的中藥湯劑的臨床使用基礎(chǔ)，并有豐富的方解理論依據(jù)；長期的中藥處方的配方應(yīng)用，證明本方功能明確，療效確切。實(shí)驗(yàn)確定了抗抑郁癥膠囊的成型工藝，后期的工作重點(diǎn)是制定抗抑郁癥膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)抗抑郁癥膠囊的藥效。