抗真菌藥物聯合腦室-腹腔分流術治療新型隱球菌性腦膜炎的臨床研究

焦云琦，楊揚

駐馬店市中心醫院神經外一科，河南 駐馬店 463000

新型隱球菌性腦膜炎是指由新型隱球菌感染腦實質或者腦膜導致的中樞神經系統真菌感染性病變。近年來，隨著糖皮質激素、廣譜抗菌藥品與免疫抑制劑的不規范或廣泛應用，以及器官移植與免疫缺陷性疾病病例的增加，CM的發病率有所提高[1]。持續的顱內高壓屬于CM患者最顯著的特征，可引發視力障礙、聽力障礙、腦積液等，情況嚴重時可誘發腦疝，進而導致患者死亡[2]。CM治療難度較大，治療藥物存在一定的毒副作用，且治療時間長，眾多患者在接受有效治療前即由于顱內高壓出現不可逆的并發癥而死亡，而實施腦室-腹腔分流術可顯著降低顱內高壓，為臨床抗真菌治療爭取寶貴時間[3,4]。本研究進一步探討抗真菌藥物與腦室-腹腔分流術聯合治療CM的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年1月—2018年5月我院收治的24例CM患者。本研究經我院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬對本研究均知情，并簽署知情同意書。入選者男19例，女5例；年齡18～57歲，平均(38.43±6.72)歲；其中，4例存在近期免疫抑制劑或激素治療史，5例存在鴿子接觸史；5例為自由職業者或無業，3例為公司職員，16例從事農業生產或者與農業相關的工作；19例既往體健，3例伴高血壓，1例伴高脂血癥，2例伴糖尿病，2例攜帶乙肝病毒；3例入院時經CT證實腦積水，10例入院時伴意識障礙，5例入院時存在視力障礙，2例入院時伴外展受限。

1.2 入選標準納入標準：均滿足《神經病學》[5]相關標準，經腦脊液真菌培養以及墨汁染色檢查確診，腰椎穿刺檢查證實顱內壓＞250mmH2O。排除標準：①伴全身嚴重感染，且尚未得到有效控制者；②伴腹水以及炎癥者；③腦脊液內蛋白含量＞1kg/L；④伴獲得性免疫缺陷者。

1.3 方法所有患者均接受抗真菌藥物治療與腦室-腹腔分流手術。依據患者病情選擇以下抗菌藥物治療方案中的一種：①自入院第1d，靜脈滴注1mg/d或0.5mg/d普通兩性霉素B(華北制藥股份有限公司，國藥準字 H13020283)+500mL的5%葡萄糖注射液，時間＞6h，適當增加用藥劑量，至7～10d調整至30～35mg/d，部分患者可至40mg/d，而若發生毒副作用或出現不耐受，可調整至20～25mg/d或停用；另以1～1.5g/d的劑量靜脈滴注氟胞嘧啶(山西振東泰盛制藥有限公司，國藥準字H20056426)，3次/d；后期，視患者病情決定是否靜脈滴注氟康唑(湖北潛龍藥業有限公司，國藥準字H20061041)，劑量為0.4～0.8g/d。②對于入院時隱球菌數目大、顱內壓高、病情較重的患者，使用氟胞嘧啶聯合氟康唑治療，后期視患者病情決定是否聯用普通兩性霉素B，用藥方法與①同。③予以普通兩性霉素B、氟胞嘧啶聯合氟康唑治療，用藥方法與①同。④對于上述抗菌治療無效者，口服0.4～0.6g/d伏立康唑(浙江華海藥業股份有限公司，國藥準字H20183225)，加用氟胞嘧啶治療，出院后調整用藥劑量為0.2g/d，時間需＞0.5年，并定期入院復診。腦室-腹腔分流術：予以常規消毒，行局部麻醉，在右耳廓后、上各作一3cm的C型切口，將皮膚切開到骨外板乳突，利用牽耳器分開、固定，在確認骨膜分開后，鉆孔，電凝硬膜，進行十字切開操作；對右側腦室三角區進行穿刺，進入深度在4～5cm左右，待腦脊液流出，向腦室內置入引流管，約8cm，待腦脊液流出通暢之后，接泵，利用絲線固定；在劍突正中位置作5cm長的直切口，在脂肪層建立皮下隧道，直到后枕部切口，利用隧道引導至上腹處，近端于枕部切口位置與泵連接，利用絲線進行固定，按壓泵，確認腦脊液流出通暢；將泵固定在骨膜下，對頭皮進行縫合處理；在腹部切口位置打開腹膜，向腹腔中置入引流泵遠端，約20～30cm，再對腹部各層組織進行縫合處理。

1.4 評價指標①分別于術前、術后1d，經腰椎穿刺，通過一次性測壓管對腦脊液壓力進行檢測，并記錄顱內壓，另通過墨汁染色涂片檢查獲取腦脊液隱球菌數目。②記錄手術前后癥狀改善以及療效情況，癥狀與體征明顯改善，腦脊液隱球菌數目明顯降低，3次墨汁染色試驗結果為陰性代表顯效；癥狀與體征均有所改善，腦脊液隱球菌數目降低為有效；癥狀與體征加重或無改善，腦脊液隱球菌計數增加，死亡或植物人狀態為無效；有效率+顯效率=治療總有效率。③記錄術后感染與引流管狀況。

1.5 統計學方法采用SPSS20.0統計學軟件，計數資料以百分數(%)和例數表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用表示，組間用非獨立樣本t檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 顱內壓與腦脊液隱球菌數目治療后患者顱內壓低于治療前，腦脊液隱球菌數少于治療前，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 癥狀改善及療效經治療，24例CM患者中的23例，治療后嘔吐、頭痛等癥狀得到緩解；10例意識障礙患者，9例治療后神志轉清，1例因腦疝致死；5例視力障礙患者治療后視力基本恢復，僅1例存在輕度視力障礙；2例合并外展受限患者治療后外展恢復正常；治療顯效19例，有效4例，治療總有效率為95.83%(23/24)，由于腦疝致死1例。

2.3 術后感染與引流管狀況19例CM患者術前無發熱，但有10例術后出現發熱，且大部分屬于短程低中度熱，予以抗炎治療后發熱癥狀即消除；2例術后患者發生顱內細菌感染，其中1例于急性闌尾炎后出現顱內細菌感染，在拔除引流管且經抗炎治療后均停止發熱；未發生腹腔隱球菌感染與血源播散；未出現引流管過度分流與阻塞問題。

表 1 手術前、后顱內壓水平與腦脊液隱球菌數目對比Tab 1 Comparison of intracranial pressure level before and after operation with the number of Cryptococcus cerebrospinalis

表 1 手術前、后顱內壓水平與腦脊液隱球菌數目對比Tab 1 Comparison of intracranial pressure level before and after operation with the number of Cryptococcus cerebrospinalis

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3 討論

新型隱球菌屬于條件致病菌，可從土壤、草地、鴿糞、蜂巢以及腐爛的水果等中分離出來，且存在與鴿子接觸史的患者CM發病幾率更高。入侵人體的新型隱球菌并非所有都是致病菌，這主要是由于細胞免疫可有效預防和抵抗新型隱球菌感染，但一旦患者伴免疫功能低下等疾病，就會大大增加隱球菌病的發生風險。CM屬于常見致病性真菌性腦膜炎，免疫功能低下者致死率超過50%，40%患者可在不同程度上遺留神經系統后遺癥，而未及時接受治療的患者可在數月內病死[6]。由于高顱內壓是導致CM患者并發癥發生與死亡的主要原因，臨床上將降低顱內壓水平、加快癥狀改善作為CM治療的重中之重。

目前，首選可有效通過血-腦屏障的藥物對CM進行治療，并以氟康唑、氟胞嘧啶及兩性霉素B的應用更為廣泛，且聯合用藥較單獨用藥效果更佳，可明顯提高患者生存率[7]。腦室-腹腔分流術系指在患者體內置分流裝置(帶單向閥門)，從腦室將腦脊液分流至腹腔中進行吸收，以降低顱內壓水平，加快癥狀改善，進而為抗真菌藥物治療爭取時間的內引流術式[8]。本研究結果顯示，治療后患者顱內壓低于治療前，腦脊液隱球菌數少于治療前；經治療，24例CM患者，癥狀明顯改善，治療總有效率達95.83%；術后感染程度輕，未發生隱球菌感染擴散以及引流管堵塞等問題。提示，實施腦室-腹腔分流術與抗真菌藥物聯合治療可有效控制顱內壓水平，減少隱球菌數，同時有利于改善臨床癥狀，且治療安全性較高，對患者預后意義重大。這與張英[9]等的研究結果一致。究其原因可能在于CM患者多存在長期、慢性顱內壓增高，且對顱內壓的調節尚未超出代償范圍之外，可出現調節點右移，經腦脊液引流可在一定程度上降低顱內壓力[10]。其次，腦室-腹腔分流術的實施能夠直接從腦脊液中將隱球菌引流到腹腔，降低了隱球菌數，有效調節了致病性隱球菌莢膜多糖水平，促進患者癥狀改善，利于加快腦脊液中隱球菌轉陰，加快疾病轉歸[11]。另外，腦室-腹腔分流術之所以未引發隱球菌腹腔感染以及擴散，主要與同時急性抗真菌藥物治療，且患者腹腔內的抗真菌藥物濃度較高，可將腹腔內的隱球菌殺滅有關[12]。

針對CM患者，在抗真菌藥物治療的基礎上，行腦室-腹腔分流術可有效降低顱內壓水平，減少隱球菌數，同時具有較高的治療安全性，對患者恢復與預后意義重大。