電刺激小腦頂核和奧拉西坦及尼莫地平對卒中后非癡呆性認知障礙患者不同認知領域的影響研究

米小昆，史健，劉輝，王嬌蘭，崔鵬，韓穎

卒中后非癡呆性認知障礙（post-stroke cognitive impairment with no dementia，PSCI-ND）是指腦卒中后出現認知功能損害但未達到癡呆診斷標準的患者。由于該人群處于早期認知損害，因此具有治療價值［1］。電刺激小腦頂核（cerebellar fastigial nucleus electrical stimulation，FNS）、奧拉西坦及尼莫地平在臨床上常用于血管性癡呆（VD）的治療，但上述治療在改善PSCI-ND不同認知領域的作用目前罕見報道。本研究采用蒙特利爾認知功能評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評估患者各個認知領域，觀察3種方法對PSCI-ND患者不同認知領域的影響，以期為臨床治療提供指導。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013年1月—2017年9月河北醫科大學第四醫院神經內科收治的PSCI-ND患者96例，其中男63例，女33例；年齡65～80歲，平均年齡（72.8±5.6）歲。根據隨機數字分組法將患者分為3組，分別為FNS組、奧拉西坦組、尼莫地平組，每組各32例。兩組性別、年齡、MoCA評分、受教育年限比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表1）。本研究經本院醫學倫理委員會討論通過，患者同意并簽署知情同意書。

1.1.1 入組標準 根據2017年《卒中后認知障礙管理專家共識》［2］關于PSCI-ND概念描述，設定納入標準如下：（1）6個月內發生腦卒中；（2）臨床出現認知障礙癥狀，簡易智能精神狀態檢查量表（MMSE）評分在正常范圍，MoCA評分＜26分；（3）Hachinski缺血量表（HIS）評分≥7分；（4）視力和聽力足以接受神經心理學測試；（5）依據MoCA測驗［3］，至少評估4個認知領域—視空間與執行功能、注意力、語言能力、記憶力，診斷必須依據基于基線的認知功能減退的假設和至少1個認知領域受損。工具性日常生活能力可正常或輕度受損，但應獨立于運動/感覺癥狀。

1.1.2 排除標準 （1）存在其他性質的腦部疾病（多發性硬化、腦部腫瘤等）；（2）存在其他原因所致認知障礙，如阿爾茨海默病（AD）、路易體癡呆等；（3）既往抑郁癥病史，或存在乙醇、藥物濫用或依賴史〔診斷依據《診斷與統計手冊：精神障礙》（DSM-Ⅳ）〕；（4）不能依從研究程序。

1.2 方法

1.2.1 試驗流程 在常規治療基礎上，FNS組患者行FNS，1次/d，療程30 d；奧拉西坦組給予奧拉西坦（商品名：歐來寧，石藥集團歐意藥業有限公司）口服，0.8 g/次，3次/d，療程30 d；尼莫地平組給予尼莫地平（商品名：尼膜同，德國拜耳公司）口服，30 mg/次，3次/d，療程30 d。各組在治療前后均行經顱多普勒（TCD）檢查。FNS操作及評分均由神經內科醫師完成，同時監測各種不良反應，并記錄。

表1 3組基線資料比較Table 1 Comparison of basic information among three groups

1.2.2 FNS 應用腦循環治療儀（重慶醫療設備公司，型號CMS-100）行FNS。電極粘貼在雙側乳突區。模式調節于2，強度22～32 mT。操作頻次為：1次/d，時間控制在 30～45 min。

1.2.3 MoCA評分［3］MoCA評定的認知相關領域主要包括：視空間與執行功能、注意力、語言能力、命名、抽象能力、記憶力、定向力。既往有研究認為命名與語言能力相關［4］，故本次試驗統計中將命名和語言能力兩項分值總和代表語言能力。測試的基本原則是在安靜的環境下，患者無抑制性心理，意識清楚。完成MoCA測試大約需要10 min。量表總分30分，正常值為≥26分。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析，計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗；治療前后的比較采用配對t檢驗；計數資料的分析采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組治療前后不同認知領域評分比較 治療前，3組視空間與執行功能、注意力、語言能力、抽象能力、記憶力、定向力評分及MoCA總分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，3組注意力、語言能力、抽象能力、記憶力、定向力評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；3組視空間與執行功能評分、MoCA總分比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；其中，奧拉西坦組和尼莫地平組視空間與執行功能評分、MoCA總分低于FNS組，尼莫地平組MoCA總分低于奧拉西坦組，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

FNS組治療后視空間與執行功能、注意力、語言能力、記憶力、定向力評分及MoCA總分高于治療前；奧拉西坦組治療后視空間與執行功能、注意力、語言能力、記憶力評分及MoCA總分高于治療前；尼莫地平組治療后語言能力及記憶力評分高于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 不良反應 FNS組2例（6.2%）出現不良反應，電極接觸點局部可見輕度充血性丘疹；奧拉西坦組3例（9.4%）出現不良反應，主要表現為與藥物相關的輕度失眠；尼莫地平組3例（9.4%）出現不良反應，表現為血管性頭痛。所有不良反應停止治療后可緩解或消失。3組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P=1.000）。

表2 3組患者治療前后MoCA評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of MoCA scores among 3 groups before and after treatment

表2 3組患者治療前后MoCA評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of MoCA scores among 3 groups before and after treatment

注：與治療前比較，aP＜0.05；與FNS組比較，bP＜0.05；與奧拉西坦組比較，cP＜0.05

組別 例數 視空間與執行功能 注意力 語言能力 抽象能力 記憶力 定向力 MoCA總分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后FNS組 32 3.07±0.58 3.70±0.75a4.03±1.13 4.53±1.04a4.37±1.10 4.53±1.97a1.80±0.41 1.87±0.35 4.13±0.73 4.47±0.73a4.83±0.83 5.10±0.84a22.23±1.52 24.20±1.63a奧拉西坦組 32 3.03±0.61 3.23±0.57ab3.93±1.11 4.20±1.21a4.33±1.03 4.63±0.93a1.63±0.56 1.67±0.55 3.87±0.73 4.33±0.76a5.17±0.79 5.27±0.78 21.97±1.81 23.33±1.67ab尼莫地平組 32 3.30±0.75 3.27±0.69b3.87±0.90 3.87±0.94 4.20±0.81 4.33±0.80a1.80±0.48 1.73±0.52 3.93±1.01 4.07±0.94a5.00±0.64 5.07±0.74 22.10±1.58 22.33±1.60bc F值 1.484 4.475 0.191 2.908 0.240 0.860 1.180 1.350 0.827 1.867 1.440 0.550 0.197 9.811 P值 0.207 0.011 0.828 0.052 0.772 0.661 0.278 0.239 0.429 0.143 0.205 0.551 0.818 ＜0.001

3 討論

血管性認知障礙（VCI）是從輕度認知損害到癡呆的一組異質性綜合征，其潛在病因是某種形式的腦血管疾病，最終表現為認知障礙。卒中后認知障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）將腦卒中事件后6個月內發生的各種類型認知障礙明確區分，是VCI的一種亞型［1］。PSCI突出認知障礙與腦卒中事件之間的前后關聯，對其進行早期識別和管理至關重要。PSCI根據病情進展程度又分為PSCI-ND和卒中后癡呆（post-stroke dementia，PSD）［2-3］。其中PSCI-ND因其認知障礙程度較輕，干預后可極大提高患者的生存質量，對預防和后期康復發揮決定性的作用［5-7］。故本研究選取PSCI-ND患者作為研究對象，依據2017年《卒中后認知障礙管理專家共識》［2］的診斷標準制定了納入標準。一項研究提示PSCI-ND患者5年生存率為75%，PSD患者5年生存率僅為39%，PSCI-ND患者1.5年病死率為8%，而PSD患者1.5年病死率高達50%［5］。因伴有認知障礙的腦卒中患者在康復和預防上的困難，其預后遠比無認知障礙患者差。腦卒中患者在出院時均要進行認知功能評估，主要的認知測試內容至少包括4方面：視空間與執行功能、注意力、語言能力、記憶力［2，8］。由于命名中樞位于優勢半球的枕葉和顳葉交界區，主要是Brod-mann 37區及21區、22區的后部，其損傷會引起命名性失語，故本試驗將此項與語言能力合并統計為語言能力。相對于PSD患者明顯的認知功能減退，PSCI-ND患者應至少有1個認知領域受損，常累及工具性日常生活能力，但是進行上述評估時需排除運動和感覺障礙導致的上述功能下降［1］。對于評估方式的選擇，目前無統一要求的測量工具，經典的評估方式是采用認知功能評估量表，常采用MMSE，而MoCA因重視執行功能的檢測，靈敏度和特異度均較高［2，9］。本研究將MoCA的亞項在治療前后進行了比較，進一步明確3種療法對不同認知領域的影響。

鈣通道阻滯劑對VCI具有潛在的益處，目前，在眾多藥物中，尼莫地平是最早通過大樣本雙盲研究證實的對VCI可能有效的藥物，并在多個治療指南和專家共識中被推薦（Ⅲ級證據，C級推薦）［2］。本研究中尼莫地平組用藥30 d時檢測MoCA總分無顯著改變，但MoCA亞項評分卻顯示治療后患者的語言能力和記憶力有所增高。可見，尼莫地平對PSCI-ND的認知功能存在影響，可能由于這種改善不全面且較輕微，在統計多項亞項評分時未能顯示。試驗中出現的不良反應停藥后很快緩解，考慮其內在原因與擴張血管有關。

另一類藥物通過改善神經元的電生理活動和細胞的代謝來促進認知的改善，這一類藥物最早被稱為促智藥物。奧拉西坦是其中的最新一代藥物，其通過改善神經后電位及增加磷脂酞膽堿和磷脂酞乙醇胺的合成改善學習記憶和認知能力［10］。這也是本研究選取奧拉西坦的原因。本研究發現，奧拉西坦能夠改善PSCI-ND患者的MoCA總分。分項比較顯示，奧拉西坦提高認知功能主要表現在對視空間與執行功能、注意力、語言能力、記憶力的改善。少數患者發生失眠，與藥物藥理作用有關，停藥后可緩解。

FNS可通過生物仿生電流，對小腦頂核產生刺激，從而加大其在腦保護方面發揮的作用。而且，FNS還可以通過提高自主神經活性、抑制神經膠質細胞過度增生等發揮改善腦功能的作用［11］。本研究證實，FNS可提高PSCI-ND患者的MoCA總分，并且除抽象能力之外，其余亞項評分在治療后均有提高，提示FNS對PSCI-ND患者認知功能的改善是多方面的。治療中不良反應與個體敏感度及電流刺激有關，停止治療后均可緩解。但FNS操作較復雜、費時，降低了患者的依從性。

另外，本研究進一步比較了FNS、奧拉西坦、尼莫地平三者在改善PSCI-ND患者認知功能方面的不同。發現FNS對視空間與執行功能方面的改善優于其他兩組，PSCI-ND患者常表現執行功能下降，其可能與運動皮質易化有關。而FNS對神經元完整性的維護，有效地提高了患者的執行功能。3組的不良反應發生率無統計學差異，均較安全。

3種治療方法對PSCI-ND患者認知領域產生了不同的影響，可能為臨床針對性治療提供借鑒。由于受條件所限，本研究樣本量較小，不同治療方式對PSCI-ND患者不同認知領域的影響，依靠大樣本、多中心、長時間的前瞻性研究得出的結果將更為準確，這也是今后VCI研究的方向和目標之一。