中性粒細胞與淋巴細胞比值聯合全球急性冠狀動脈事件注冊研究評分與急性冠脈綜合征患者預后的相關性分析

徐曉婷，張強*，楊麗紅，鄭紅梅，孫彩紅，方士杰，劉英，劉方方，許慧艷

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是一種動脈粥樣硬化性疾病，分為急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）和不穩定型心絞痛（unstable angina，UA）兩大類［1］，ACS具有起病急、病情變化快、死亡風險高等特點，因此盡早識別出高危患者及時進行有效干預治療具有至關重要的意義［2］。然而根據患者臨床表現、早期心電圖改變、心肌壞死標志物做出判斷缺乏特異性［3］，目前臨床常用全球急性冠狀動脈事件注冊研究（GRACE）評分對ACS患者進行急性危險分層并評估預后［4］，便于盡早進行臨床干預減少主要不良心血管事件（MACE）的發生，具有很高的臨床意義。然而GRACE評分受臨床醫師主觀因素影響較大，缺少反映疾病嚴重情況的客觀生化指標；動脈粥樣硬化是一種慢性炎性反應過程，炎癥在ACS發生、發展過程中具有重要的作用，近年來研究表明中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）與心肌細胞壞死程度相關［5］，是ACS患者左心室舒張功能不全及全因死亡的獨立預測因子［6-7］。本研究旨在分析NLR及GRACE評分與心功能相關指標N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、左心室射血分數（LVEF）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）的相關性，探討NLR聯合GRACE評分對ACS患者病情及預后的判斷價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016年1月—2017年10月鄭州大學第二附屬醫院收治的284例診斷為ACS的住院患者，其中男183例，女101例；年齡28～85歲，平均年齡（60.9±11.2）歲；UA 162例、ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）90例、非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment infarction elevation myocardial，NSTEMI）32 例。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）根據美國心臟病學會（AHA）/美國心臟協會（ACC）2014年ACS診斷標準［8］，確診為ACS；（2）患者應用雙聯抗血小板、抗凝、調脂、抗心肌重構等藥物；（3）患者行冠狀動脈造影檢查，根據病情及冠狀動脈血管情況，選擇藥物保守治療、冠狀動脈藥物洗脫支架置入或冠狀動脈旁路移植術。排除標準：（1）合并感染、血液系統疾病、自身免疫性疾病、嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤患者；（2）未規律口服治療藥物，或自行停藥患者；（3）病例資料不完整，隨訪失訪患者。

1.3 資料收集 記錄患者的性別、年齡、體質指數（BMI）、吸煙率、合并糖尿病、心率、收縮壓、舒張壓、血脂、NLR、NT-proBNP、LVEF、LVEDD。

1.4 分組 應用GRACE評分系統統計評分，根據GRACE評分將患者分為低危組（GRACE評分＜109分）113例、中危組（GRACE評分109～140分）71例、高危組（GRACE評分＞140分）100例；根據NLR中位數3.02，將患者分為低NLR組（≤3.02）142例、高NLR組（＞3.02）142例。

1.5 隨訪 記錄ACS患者發病6個月內發生的MACE，即再次心肌梗死、再次血管血運重建、心源性休克、心源性死亡、急性左心衰竭、惡性心律失常等。

1.6 統計學方法 采用SPSS 24.0統計學軟件進行數據處理。計量資料符合正態分布以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson直線相關分析；繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析NLR、GRACE評分、NLR聯合GRACE評分預測ACS患者發病6個月內發生MACE的價值，ROC曲線下面積（AUC）比較采用Z檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 低、中、高危組ACS患者基本資料比較 低、中、高危組ACS患者性別、吸煙率、合并糖尿病所占比例、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；3組ACS患者年齡、BMI、心率、收縮壓、舒張壓、NLR、NT-proBNP、LVEF、LVEDD、MACE發生率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；其中中危組ACS患者年齡、心率、收縮壓、舒張壓、NLR、NT-proBNP、LVEDD、MACE發生率高于低危組，LVEF低于低危組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；高危組ACS患者年齡、心率、收縮壓、舒張壓、NLR、NT-proBNP、LVEDD、MACE發生率高于低、中危組，LVEF低于低、中危組，BMI高于低危組，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 低NLR組與高NLR組ACS患者基本資料比較低NLR組與高NLR組ACS患者性別、吸煙率、合并糖尿病所占比例、TC、HDL-C、LDL-C水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；高NLR組ACS患者年齡、BMI、心率、收縮壓、舒張壓、GRACE評分、NT-proBNP、LVEDD、MACE發生率高于低NLR組，TG、LVEF低于低NLR組，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 NLR及GRACE評分與心功能相關指標相關性分析 NLR與GRACE評分、NT-proBNP、LVEDD呈正相關（r=0.852、0.417、0.293，P＜0.05，見圖 1），與LVEF呈負相關（r=-0.416，P＜0.05）。GRACE評分與 NT-proBNP、LVEDD呈 正 相 關（r=0.445、0.361，P＜0.05），與LVEF呈負相關（r=-0.508，P＜0.05）。

2.4 NLR、GRACE評分、NLR聯合GRACE評分預測ACS患者發病6個月內發生MACE的價值 284例ACS患者發病6個月內發生MACE者71例（25.0%）。NLR、GRACE評分、NLR聯合GRACE評分預測ACS患者發病6個月內發生MACE的AUC分別為0.732、0.757、0.877（見圖2），NLR聯合GRACE評分預測ACS患者發病6個月內發生MACE的AUC大于NLR、GRACE評分，差異有統計學意義（Z=3.394，P=0.000 7；Z=3.045，P=0.002）。

3 討論

ACS發生的主要機制為動脈粥樣硬化斑塊破裂、糜爛，炎性反應在其中發揮著至關重要的作用［9-10］，從發病到血栓形成、并發癥發展的每個階段均有炎性反應參與［11］，有研究表明白細胞及其亞群在動脈粥樣硬化斑塊發展和破裂過程中起著重要的病理生理作用［12］，白細胞計數是ACS中炎性狀態和長期心血管死亡率的獨立預測因子［13］，中性粒細胞也被證明在動脈粥樣硬化的進展中起關鍵作用［14］，其增多與心肌梗死面積增大有關［15］，血液中淋巴細胞減少與動脈粥樣硬化及MACE密切相關［16］，有研究表明NLR為白細胞中兩種細胞亞型的平衡狀態，較單一指標更能反映動脈粥樣硬化的炎性狀態［17］。

表1 低、中、高危組ACS患者基本資料比較Table 1 Comparison of baseline data among low-risk group，medium-risk group and high-risk group

研究表明NLR是ACS患者預后的獨立預測因子，與ACS患者預后及MACE關系密切［18］，慢性心力衰竭過程中炎性因子的參與會引起心室重構及血管壁受損［19］，是ACS患者心功能不全的獨立預測因子［20］。本研究發現，高NLR組GRACE評分、NT-proBNP、LVEDD、MACE發生率明顯高于低NLR組，LVEF明顯低于低NLR組，NLR水平與GRACE評分、NT-proBNP、LVEDD呈正相關，與LVEF呈負相關。提示NLR可作為ACS患者心功能及預后的重要參考指標。

圖1 NLR與GRACE評分相關性分析散點圖Figure 1 Scatter plot of correlation analysis of NLR and GRACE score with cardiac function indices among ACS patients

GRACE評分是一項大規模的涉及多個國家的前瞻性研究，亦是大量權威國際指南推薦的對住院及出院患者進行風險評估的方法［4］，GRACE評分在應用中傾向于臨床因素，比如通過Killip分級判斷心功能，依據是患者肺部啰音出現的范圍，受臨床醫師聽診水平影響，主觀性較大；心電圖ST段壓低情況根據疾病發展也會發生變化，部分患者的血壓、心率波動較大等均會對GRACE評分有影響，迫切需要一些客觀的生化指標進行綜合評估患者的預后情況。NLR具有較其他指標易獲得、價格低廉、數據較客觀等優點。本研究結果顯示，NLR聯合GRACE評分預測ACS患者發病6個月內發生MACE的AUC為0.877，大于NLR、GRACE評分，提示NLR聯合GRACE評分對ACS患者進行預后評估具有較高的臨床價值。

圖2 NLR、GRACE評分、NLR聯合GRACE評分的ROC曲線圖Figure 2 ROC curve of NLR，GRACE score，NLR combined with GRACE score in evaluating the outcome of ACS patients within 6 months after the onset of ACS

表2 低NLR組與高NLR組ACS患者基本資料比較Table 2 Comparison of baseline data between patients with low NLR and high NLR

綜上所述，NLR與GRACE評分、NT-proBNP、LVEDD呈正相關，與LVEF呈負相關；GRACE評分與NT-proBNP、LVEDD呈正相關，與LVEF呈負相關。NLR聯合GRACE評分預測ACS患者發病6個月內發生MACE的AUC大于NLR、GRACE評分，提示NLR聯合GRACE評分預測ACS患者預后臨床意義更大。但本研究具有局限性，樣本量有限，可擴大樣本量進行多中心、前瞻性研究，探究NLR與ACS患者心功能及預后的關系。