正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像與多模態(tài)磁共振成像鑒別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷的價值研究

陳孟達(dá)，李強(qiáng)，王友良，童竑章，沈耀

腦膠質(zhì)瘤單純依靠手術(shù)清除率低于30%，術(shù)后放療雖可輔助控制腫瘤細(xì)胞，但亦會對病灶周圍正常組織造成難以避免的連帶傷害，放射性腦損傷比例占放療患者總數(shù)的20%［1］。腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷患者均有腦水腫等類似體征表現(xiàn)，但治療方法截然不同，所以準(zhǔn)確判定患者預(yù)后對有效開展后續(xù)治療具有重要意義。常規(guī)CT及磁共振成像（MRI）對腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和放射性腦損傷的判別并不能取得理想效果。隨著影像學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET/CT）和多模態(tài)MRI檢查是腦部疾病診斷的研究熱點(diǎn)。PET/CT于腦腫瘤與炎性病變的鑒別診斷、腫瘤術(shù)前分級及手術(shù)靶區(qū)勾畫等方面有突出貢獻(xiàn)，多模態(tài)MRI在阿爾茨海默病、缺血性腦血管病的發(fā)病機(jī)制、早期診斷及腦創(chuàng)傷損傷程度評估等領(lǐng)域均具有重要的應(yīng)用價值［2-5］。兩者在腦膠質(zhì)瘤預(yù)后評估領(lǐng)域均有巨大應(yīng)用潛力，但目前對PET/CT與多模態(tài)MRI于腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和放射性腦損傷的鑒別價值研究仍少見。本研究通過隨訪，對手術(shù)伴放療的腦膠質(zhì)瘤患者行PET/CT及多模態(tài)MRI影像學(xué)診斷，比較兩種方法對腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和放射性腦損傷的鑒別效能，以期改善患者轉(zhuǎn)歸管理，為后續(xù)有效治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年2月—2017年1月寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鄞州醫(yī)院腫瘤科收治的腦膠質(zhì)瘤患者為研究對象。其均符合2014年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會《高級別膠質(zhì)瘤診斷、治療與隨訪指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡20～70歲，世界衛(wèi)生組織（WHO）病理分級Ⅱ～Ⅳ級；（2）肝、腎及免疫系統(tǒng)功能正常；（3）先予手術(shù)切除，術(shù)后行54～65 Gy放療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者配合度不足，影像學(xué)顯示效果不良或跟蹤隨訪條件不足；（2）患其他腫瘤或有嚴(yán)重并發(fā)癥。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)共納入153例患者，其中男103例，女50例；年齡26～67歲，平均年齡（42.2±16.8）歲。本研究經(jīng)寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鄞州醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)進(jìn)行，患者及家屬在研究開始前已熟知研究內(nèi)容及可能存在的風(fēng)險，并簽署同意書。

1.2 資料收集 入院時為所有患者建檔，留存聯(lián)系電話及家庭住址便于跟蹤隨訪。登記患者性別、年齡、WHO病理分級、合并疾?。ǜ哐獕骸⑻悄虿?、冠心病、腦卒中）等。記錄在院治療及出院后醫(yī)囑用藥情況，依個體情況術(shù)后及時給予適當(dāng)劑量放療及用藥，放療結(jié)束后3～6個月行PET/CT和多模態(tài)MRI檢查觀察病灶影像學(xué)結(jié)果。

1.3 影像學(xué)檢查

1.3.1 PET/CT檢查及設(shè)備 采用德國西門子HR16型PET/CT儀為患者行CT掃描?；颊唛]塞視聽后取仰臥位，靜脈注射450 MBp11C-蛋氨酸（MET），靜待15 min后開始采集圖像，空間分辨率3.8 mm，層厚8 mm，用時10～15 min，功能狀態(tài)（KPS）評分60～90分。衰減校正后重建PET成像，由有經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師勾畫感興趣區(qū)（ROI），測定均值并計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV）及病灶正常組織比（L/N），公式：SUV=（像素值/像素體積）/（放射性核素活度/體積）×校正因子，L/N=病灶SUV均值/對側(cè)灰質(zhì)SUV均值。

1.3.2 多模態(tài)MRI檢查及設(shè)備 采用荷蘭飛利浦Ingenia 1.5 T磁共振掃描儀及顱腦線圈為患者行多模態(tài)MRI檢查。常規(guī)橫斷面掃描，基線與前-后聯(lián)合線平行。T1加權(quán)像：重復(fù)時間（TR）/回波時間（TE）=607 ms/13 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，矩陣256 mm×256 mm，層厚4 mm，間距0.4 mm；T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（T2FLAIR）：TR/TE=9 970 ms/72 ms，翻轉(zhuǎn)時間（TI）=2 500 ms，翻轉(zhuǎn)角150°，矩陣256 mm×256 mm，層厚4 mm，間距0.4 mm。灌注掃描采用梯度平面回波序列：TR/TE=2 200 ms/98 ms，翻轉(zhuǎn)角60°，并行加速=2，矩陣256 mm×256 mm，層厚4 mm，間距0.4 mm。110 s內(nèi)進(jìn)行55次重復(fù)掃描，并于第7次掃描完成后以0.1 mmol/kg患者體質(zhì)量劑量以2 ml/s速率靜脈注射對比劑歐乃影，后靜脈注射20 ml 0.9%氯化鈉溶液。磁共振波譜（1H-MRS）掃描采用PRESS序列：TR/TE=1 500 ms/144 ms，矩陣160 mm×160 mm，層厚10 mm，間距2 mm；彌散張量成像（DTI）掃描采用單次激發(fā)回波平面序列，b=0及1 000 s/mm2，TR/TE=8 100 ms/106 ms，翻轉(zhuǎn)角15°，矩陣230 mm×230 mm，層厚3 mm，間距1 mm。

以T2加權(quán)像及增強(qiáng)的T1加權(quán)像為參考圖，分別選擇強(qiáng)化病灶區(qū)、水腫區(qū)及水腫旁白質(zhì)，正常對照ROI置于相同層面正常白質(zhì)區(qū)，標(biāo)準(zhǔn)為增強(qiáng)T1加權(quán)像及T2加權(quán)像均為正常信號。采用飛利浦Intellispace Portal IX工作站自動分析圖像數(shù)據(jù)，T2*加權(quán)灌注成像（PWI）推算局部腦血容量（rCBV）、平均通過時間（rMTT）、局部腦血流量（rCBF）；1H-MRS計(jì)算膽堿/肌酸比值（Cho/Cr）、Cho/N-乙酰天門冬氨酸比值（Cho/NAA）；DTI測量表觀彌散系數(shù)（ADC）。

1.4 隨訪 自患者放療結(jié)束后進(jìn)行為期12個月的隨訪，要求患者每月初通過電話或門診記錄隨訪期間癥狀。對行PET/CT和多模態(tài)MRI復(fù)查發(fā)現(xiàn)有異常強(qiáng)化病灶患者給予密切關(guān)注，適時安排病理活檢以及再次多模態(tài)MRI檢查，確診為腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)且狀況允許的患者予二次手術(shù)。最后結(jié)合手術(shù)、病理活檢或末次多模態(tài)MRI檢查結(jié)果確診轉(zhuǎn)歸情況，根據(jù)患者預(yù)后進(jìn)行分組：隨訪期間以患者確診腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)（診斷標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)病理、穿刺活檢病理證實(shí)）或放射性腦損傷（診斷標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)病理、穿刺活檢病理證實(shí)）作為終點(diǎn)事件并納入預(yù)后不良組，其他患者納入預(yù)后良好組。以首次復(fù)查時PET/CT及多模態(tài)MRI檢查結(jié)果為有效數(shù)據(jù)，分析PET/CT及多模態(tài)MRI檢查對預(yù)后不良患者中腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和放射性腦損傷的鑒別作用。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法；等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)；繪制Kaplan-Meier生存曲線及受試者工作特征（ROC）曲線，分析PET/CT及多模態(tài)MRI指標(biāo)鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷的價值，ROC曲線下面積（AUC）比較采用Z檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究背景和創(chuàng)新點(diǎn)：

目前，腦膠質(zhì)瘤外科手術(shù)加多種形式的放療被廣泛應(yīng)用。然而由于腦膠質(zhì)瘤邊界不清，放療時難免會導(dǎo)致病灶邊界正常腦組織放射性腦損傷。各期放射性腦損傷與腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)具有極其相似的臨床癥狀和體征，常規(guī)CT及磁共振成像（MRI）所反映的病灶形態(tài)學(xué)改變，是大部分腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷的共同影像學(xué)表現(xiàn)。但兩者的治療方法和預(yù)后完全不同，因此，放療后腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷的鑒別非常重要。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET/CT）可定量反映病灶局部的葡萄糖代謝、組織氧化水平以及細(xì)胞分化程度，多模態(tài)MRI借助不同序列可提供病變血流灌注、生理、生化、代謝、功能等方面的信息，兩者對腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的準(zhǔn)確鑒別均有巨大應(yīng)用潛力。本研究通過隨訪對手術(shù)治療后放療的腦膠質(zhì)瘤患者行PET/CT及多模態(tài)MRI影像學(xué)診斷，比較兩種方法對腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷的鑒別效能及優(yōu)劣性，將會給以后的工作提供很大的便利及更高的準(zhǔn)確性，以期改善患者轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果及患者預(yù)后生存曲線分析 隨訪結(jié)束后，失訪6例，共完整收集147例患者有效數(shù)據(jù)。預(yù)后良好組107例，預(yù)后不良組40例，其中放射性腦損傷21例，腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)19例（二次手術(shù)確診12例，病理活檢確診4例，末次多模態(tài)MRI確診3例）?；颊逰aplan-Meier生存曲線見圖1。

2.2 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患者臨床資料、PET/CT及多模態(tài)MRI指標(biāo)比較 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患者性別、年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中檢出率、rMTT及ADC比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。預(yù)后不良組患者WHO病理分級、SUV、L/N、rCBV、rCBF、Cho/Cr及Cho/NAA高于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和放射性腦損傷典型多模態(tài)MRI表現(xiàn) 腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)多模態(tài)MRI顯像示復(fù)發(fā)組織DWI稍高信號，ADC值降低，強(qiáng)化區(qū)MRS呈Cho峰升高、NAA峰降低（見圖2）。放射性腦損傷多模態(tài)MRI顯像示損傷組織DWI稍低信號，信號不均勻，ADC值明顯增高，強(qiáng)化區(qū)MRS呈Cho、Cr、NAA峰均減低，Cho峰低于NAA峰（見圖3）。

圖1 腦膠質(zhì)瘤患者Kaplan-Meier生存曲線Figure 1 Survival curve of patients with glioma after postoperative radiotherapy

2.4 腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷患者臨床資料、PET/CT及多模態(tài)MRI指標(biāo)比較 腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷患者性別、年齡、WHO病理分級、高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中檢出率、rMTT及ADC比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者SUV、L/N、rCBV、rCBF、Cho/Cr及Cho/NAA高于放射性腦損傷患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

圖2 腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者多模態(tài)MRI顯像Figure 2 fMRI imaging in patients with glioma recurrence

表1 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患者臨床資料、PET/CT及多模態(tài)MRI指標(biāo)比較Table 1 Comparison of clinical data，PET/CT indexes and fMRI indexes between good prognosis group and poor prognosis group

2.5 PET/CT和多模態(tài)MRI指標(biāo)鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷價值 SUV、L/N、rCBV、rCBF、Cho/Cr、Cho/NAA鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷的AUC為0.887、0.837、0.950、0.937、0.865、0.902。rCBV 鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷的AUC高于L/N、Cho/Cr，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.173，P＜0.001；Z=3.261，P＜0.001），與SUV、rCBF、Cho/NAA比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.841，P=0.057；Z=0.913，P=0.312；Z=1.591，P=0.081）。rCBV鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷的最佳截點(diǎn)為1.442，靈敏度、特異度分別為90.48%和94.74%（見圖4～5，表3）。

圖3 放射性腦損傷患者多模態(tài)MRI顯像Figure 3 fMRI imaging in patients with radiation-induced brain injury

表2 腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷患者臨床資料、PET/CT及多模態(tài)MRI指標(biāo)比較Table 2 Comparison of clinical data，PET/CT indexes and fMRI indexes between patients with recurrent glioma and radiation-induced brain injury

3 討論

調(diào)查顯示，腦膠質(zhì)瘤發(fā)病率已達(dá)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤總數(shù)的80%以上，當(dāng)前我國罹患率約為6.2/10萬，中位生存期僅為8～11個月，5年生存率低于4%，高復(fù)發(fā)率是造成患者死亡率常年居高不下的重要原因之一［7］。由于腦膠質(zhì)瘤浸潤生長特性，單純依靠手術(shù)難以徹底清除病灶，術(shù)后結(jié)合放化療已被認(rèn)為是最佳治療方案，在臨床廣泛應(yīng)用，而放療又會對正常細(xì)胞造成難以避免的無差別傷害。如何借助影像學(xué)技術(shù)盡早準(zhǔn)確地鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷是當(dāng)前腦膠質(zhì)瘤治療的難點(diǎn)及重點(diǎn)。

3.1 腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷的影像學(xué)指標(biāo)比較

傳統(tǒng)的解剖學(xué)成像如MRI及CT掃描對機(jī)體組織的顯像分辨率不足以清晰顯示腦腫瘤及病灶周圍水腫的差異，而PET/CT與多模態(tài)MRI技術(shù)均是近年來腫瘤影像學(xué)領(lǐng)域的新興研究熱點(diǎn)，二者在腦膠質(zhì)瘤診斷方面的應(yīng)用價值正被不斷拓展開發(fā)。本研究中，40例術(shù)后放療的腦膠質(zhì)瘤患者于隨訪期間確診預(yù)后不良，其中19例確診為腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)，21例為放射性腦損傷。對比兩組的PET/CT和多模態(tài)MRI指標(biāo)可見，腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者 SUV、L/N、rCBV、rCBF、Cho/Cr和 Cho/NAA均 明顯高于放射性腦損傷患者，由此推斷，借助PET/CT和多模態(tài)MRI均可在一定程度指示術(shù)后放療腦膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后判別。

3.2 PET/CT和多模態(tài)MRI指標(biāo)鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷的能力 PET/CT是由分子水平描繪細(xì)胞組織的細(xì)微代謝差異，而多模態(tài)MRI通過交叉聯(lián)用多種模態(tài)分別檢測血供、代謝物和腦實(shí)質(zhì)形態(tài)來多方位完整構(gòu)建機(jī)體信息。本研究結(jié)果顯示，SUV、L/N、rCBV、rCBF、Cho/Cr、Cho/NAA鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷的AUC為0.887、0.837、0.950、0.937、0.865、0.902，相較于PET/CT，多模態(tài)MRI指標(biāo)對鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷的價值更可觀，其中尤以rCBV對腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷鑒別能力最佳。

解剖學(xué)發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲均依賴于充足的血供，相比正常組織，病灶局部常微血管密布、微循環(huán)增強(qiáng)。rCBV和rCBF可反映腫瘤血管增生情況，與腫瘤細(xì)胞侵襲性密切相關(guān)，在MA等［8］和馮辛格［9］的研究中，均有應(yīng)用T2*PWI指標(biāo)定量分級腦膠質(zhì)瘤。而放療損傷造成的血管壞死、管腔縮窄均使病灶區(qū)域血供減少，在T2*PWI圖像中與腫瘤復(fù)發(fā)呈現(xiàn)明顯區(qū)別［10］。Cr是神經(jīng)元的能量補(bǔ)給站，峰值穩(wěn)定可為其他代謝物信號波動提供有效參照；Cho則是細(xì)胞膜的重要組成部分之一，含量升高直接提示細(xì)胞增殖速率加快；NAA富集于神經(jīng)元和軸索中，當(dāng)腫瘤細(xì)胞侵襲損傷神經(jīng)元時，NAA水平勢必出現(xiàn)大幅降低。WANG等［11］和TONG等［12］的報(bào)道分別證實(shí)了，腦膠質(zhì)瘤患者的Cho/Cr和Cho/NAA顯著提升。而DI COSTANZO等［13］則認(rèn)為放射性腦損傷導(dǎo)致神經(jīng)元壞死崩解，Cho和NAA大量分解流失，1H-MRS顯像中出現(xiàn)峰值下降。在PET/CT成像中，腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的11C-MET攝取量高于放射性腦損傷，推測是由于腫瘤細(xì)胞處于異常增殖狀態(tài)導(dǎo)致代謝率明顯大幅提升，病灶局部蛋白質(zhì)合成旺盛MET富集于此［14-15］。

圖4 PET/CT指標(biāo)鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷的ROC曲線Figure 4 The ROC curves of PET/CT indexes to identify glioma recurrence and radiation-induced brain injury

圖5 多模態(tài)MRI指標(biāo)鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷的ROC曲線Figure 5 The ROC curves of fMRI indexes to identify glioma recurrence and radiation-induced brain injury

表3 PET/CT和多模態(tài)MRI指標(biāo)鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷價值Table 3 The value of PET/CT indexes and fMRI indexes to identify glioma recurrence and radiation-induced brain injury

本研究僅以腦膠質(zhì)瘤患者放療后3～6個月的影像學(xué)結(jié)果作為研究數(shù)據(jù)，分析PET/CT和多模態(tài)MRI指標(biāo)對鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷的作用，但對復(fù)查時機(jī)的選擇限制性較大，下一步可拓寬復(fù)查時段，細(xì)化研究不同時段腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和放射性腦損傷的影像學(xué)變化與診斷價值。而對影像學(xué)指標(biāo)與患者預(yù)后的相關(guān)研究，樣本量偏小。以此為基礎(chǔ)，有望擴(kuò)大樣本量，并分組考察不同年齡段人群的PET/CT和多模態(tài)MRI指標(biāo)與預(yù)后鑒別相關(guān)性。

綜上所述，PET/CT和多模態(tài)MRI均可在一定程度指示術(shù)后放療腦膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后判別，SUV、L/N、rCBV、rCBF、Cho/Cr和Cho/NAA均是鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷的重要指標(biāo)。相較于PET/CT，多模態(tài)MRI指標(biāo)對腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷的鑒別能力更佳，有望應(yīng)用于臨床指導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后生存管理。