良性發作性位置性眩暈與骨質疏松/低骨量關系的Meta分析

何玲玲，李曉瓊，李新毅

良性發作性位置性眩暈（benign paroxysmal positional vertigo，BPPV）是由頭位變動誘發，反復發作且伴有特征性眼震的短暫性眩暈，是最常見的周圍性眩暈，占所有眩暈疾病的20%～30%，1年患病率約為1.6%，終生患病率約為2.4%［1-2］。50%～97%的BPPV的發病是孤立的找不到病因（稱為特發性BPPV）［3］。BPPV也可繼發于頭部創傷、病毒性神經迷路炎、Ménière病、偏頭痛、耳或牙科手術、臥床休息等［4］。國內外現有研究表明BPPV發病潛在危險因素包括年齡［5］、女性［6］、臥床休息［5］、偏頭痛［7］、腦血管疾病［8］、焦慮［9］等。目前BPPV的潛在病理生理學尚未完全闡明，根據流行的理論，鈣代謝紊亂可能是BPPV中耳石移動的基礎［10］。由此推理骨質疏松/低骨量患者鈣平衡紊亂，可能會導致BPPV的發病［11-12］。近年來國內外多項研究表明骨質疏松/低骨量與BPPV的發病相關，但尚存在爭議［12-13］。本研究旨在通過Meta分析方法揭示BPPV與骨質疏松/低骨量的關系，為BPPV病因學探索及進一步預防、診治提供思路。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）國內外公開發表的論文；（2）研究設計為病例對照或隊列研究；（3）BPPV組必須符合BPPV診斷標準，對照組為年齡、性別與BPPV組匹配的無BPPV者；（4）骨密度（BDM）的測量采用X線吸收法，測量部位為腰椎及股骨頸或腕部，結果采用T值評分計算，T＞-1.0視為骨量正常，-2.5＜T≤-1.0視為低骨量，T≤-2.5視為骨質疏松；（5）BPPV組和對照組均提供了骨質疏松/低骨量的例數。排除標準：（1）病例報道、社論、綜述和基礎性研究；（2）數據不全且無法通過其他途徑獲得；（3）BDM測量未采用X線吸收法，未以T值作為評價指標；（4）未將骨質疏松與低骨量分開討論；（5）文獻質量過低〔紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle Ottawa Scale，NOS）評分≤3分〕；（6）重復發表或研究對象有重疊（若不止一篇文獻報道同一結果，或同一作者發表不同文獻，研究對象有重疊，取納入資料最全、質量最高的文獻）。

1.2 文獻檢索策略 兩名研究者分別獨立系統檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library、ScienceDirect、Web of Science、萬方數據知識服務平臺、中國知網（CNKI）等數據庫，檢索時限為各數據庫建庫至2018年3月，收集國內外有關BPPV與骨質疏松/低骨量關系的研究，英文檢索使用主題詞“benign paroxysmal positional vertigo”“osteoporosis”“osteopenia” 與自由詞相結合的檢索策略。中文檢索以“良性發作性位置性眩暈”“BPPV”“眩暈”和“骨質疏松”“骨密度”“低骨量”為檢索詞檢索。同時利用文獻追溯與手工檢索的方法，盡可能查全。

1.3 文獻數據提取 兩名研究者根據文獻納入與排除標準，閱讀標題、摘要，必要時閱讀全文，嚴格獨立篩選文獻，對最終納入文獻進行相關數據提取，交叉核對，若意見不一致，可相互討論或尋求第三位研究者參與討論直至統一。數據提取內容包括：第一作者、發表年份、人種、例數、性別、年齡、骨質疏松/低骨量例數。

1.4 文獻質量評價 兩名研究者根據NOS［14］獨立對納入文獻進行質量評價，如意見不一致，相互討論或尋求第三位研究者參與評價，NOS包括人群的選擇（4個項目，4分）、組間可比性（1個項目，2分）和暴露評價（3個項目，3分），共9分。7～9分為高質量文獻，4～6分為中等質量文獻，1～3分為低質量文獻。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件對數據進行Meta分析，以比值比（OR）和95%可信區間（CI）評估合并效應量。各研究間異質性檢驗采用Q檢驗與I2值，P≥0.1且I2≤50%提示各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型；反之采用隨機效應模型，并根據可能產生異質性的因素進行亞組分析。采用逐一剔除法進行敏感性分析，評估研究結果的穩定性。應用RevMan 5.3軟件繪制漏斗圖定性評價發表偏倚，漏斗圖對稱提示發表偏倚小；引入失安全系數（fail-safe number，Nfs）定量評估發表偏倚，Nfs0.05=（∑Z/1.64）2-k，其中Z為各獨立研究Z值，k為研究的個數，Nfs越大，提示發表偏倚越小。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索流程及結果 初檢出357篇相關文獻，包括中文文獻128篇，英文文獻229篇，去除重復文獻，閱讀文獻標題、摘要、全文后，根據文獻納入與排除標準，最終納入9篇文獻［10，12，15-21］，共計1 982例研究對象，文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究基本信息及文獻質量評價 最終納入的9篇文獻，均為病例對照研究。9篇文獻［10，12，15-21］均研究了BPPV與骨質疏松的關系，其中 8 篇文獻［10，12，15-18，20-21］同時研究了BPPV與低骨量的關系。3篇文獻［10，16-17］研究對象僅為女性，6篇文獻［12，15，18-21］對總體人群進行了分析，且其中3篇文獻［12，19，21］對男女分別進行了分析；7 篇文獻［12，15-18，20-21］研究對象為黃種人，僅2篇文獻［10，19］研究對象為白種人。納入文獻NOS評分5～8分，提示納入文獻質量尚可，其中高質量文獻 5 篇［12，17-18，20-21］，中等質量文獻 4 篇［10，15-16，19］（見表1）。

表1 納入研究基本信息及文獻質量評價Table 1 Information and quality of studies included

2.3 Meta分析結果

2.3.1 BPPV與骨質疏松的關系 納入的9篇文獻［10，12，15-21］均分析了BPPV與骨質疏松的關系，各研究間有統計學異質性（I2=64%，P=0.004），采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，BPPV組骨質疏松發生率高于對照組，差異有統計學意義〔OR=3.22，95%CI（2.08，4.97），P＜0.000 01，見圖 2〕。

根據研究對象的性別和人種分別進行亞組分析探究異質性來源。按性別分組后，其中3篇文獻［12，19，21］單獨分析了男性 BPPV 與骨質疏松的關系，6 篇文獻［10，12，16-17，19，21］單獨分析了女性BPPV與骨質疏松的關系，各亞組研究間無統計學異質性（I2=6%，P=0.34；I2=35%，P=0.17），采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，男性BPPV組骨質疏松發生率與對照組比較，差異無統計學意義〔OR=1.57，95%CI（0.74，3.31），P=0.24〕，女性BPPV組骨質疏松發生率高于對照組，差異有統計學意義〔OR=2.74，95%CI（1.93，3.89），P＜0.000 01，見圖3〕。按人種進行分組后，其中7篇文獻［12，15-18，20-21］分析了黃種人BPPV與骨質疏松的關系，研究間無統計學異質性（I2=28%，P=0.21），采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，黃種人BPPV組骨質疏松發生率高于對照組，差異有統計學意義〔OR=3.75，95%CI（2.87，4.90），P＜0.000 01，見圖 4〕，僅 2篇文獻［10，19］分析了白種人BPPV與骨質疏松的關系，研究數量過少，合并結果不可靠。亞組分析后異質性檢驗結果提示性別、人種是異質性主要來源。

2.3.2 BPPV 與低骨量的關系 8 篇文獻［10，12，15-18，20-21］分析了BPPV與低骨量的關系，各研究間有統計學異質性（I2=76%，P=0.000 1），采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，BPPV組患者低骨量發生率高于對照組，差異有統計學意義〔OR=1.72，95%CI（1.11，2.67），P=0.01，見圖 5〕。

圖2 BPPV組與對照組骨質疏松發生率比較森林圖Figure 2 Forest plot of the association between BPPV and osteoporosis

圖3 BPPV組與對照組男性/女性骨質疏松發生率比較森林圖Figure 3 Forest plot of the association between BPPV and osteoporosis in male or female

圖4 BPPV組與對照組黃種人/白種人骨質疏松發生率比較森林圖Figure 4 Forest plot of the association between BPPV and osteoporosis in Xanthoderm or Caucasian

根據研究對象的性別和人種進行亞組分析探究異質性來源，按性別分組后，其中 5篇文獻［10，12，16-17，21］單獨分析了女性BPPV與低骨量的關系，研究間有統計學異質性（I2=61%，P=0.04），采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，女性BPPV組低骨量發生率高于對照組，差異有統計學意義〔OR=1.68，95%CI（1.04，2.70），P=0.03，見圖6〕；僅2篇文獻［12，21］單獨分析了男性BPPV與低骨量的關系，研究數量過少，合并結果不可靠。按人種進行分組后，其中7篇文獻［12，15-18，20-21］分析了黃種人BPPV與低骨量的關系，研究間有統計學異質性（I2=74%，P=0.000 8），采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，黃種人BPPV組低骨量發生率高于對照組，差異有統計學意義〔OR=1.54，95%CI（1.00，2.36），P=0.05，見圖7〕，僅1篇文獻［10］分析了白種人BPPV與低骨量的關系，無法合并結果。亞組分析后異質性檢驗結果提示性別是異質性主要來源，人種可能是異質性來源。

2.4 敏感性分析及漏斗圖

2.4.1 關于BPPV與骨質疏松關系的敏感性分析及漏斗圖采用逐一剔除法進行敏感性分析，剔除每一篇文獻后重新估計合并效應量OR值及95%CI，并與剔除該文獻前的合并效應量進行比較，結果發現合并效應量無明顯改變，提示這9篇文獻的合并結果穩定。漏斗圖基本對稱，提示發表偏倚較小（見圖8）。Nfs約為296，表明至少有296個陰性結果才能推翻此結論，進一步提示發表偏倚小，研究結果可靠性較高。

2.4.2 關于BPPV與低骨量關系的敏感性分析及漏斗圖 采用逐一剔除法進行敏感性分析，剔除每一篇文獻前后的合并效應量均無明顯變化，提示這8篇文獻的合并結果穩定。漏斗圖基本對稱，提示發表偏倚較小（見圖9）。Nfs約為93，表明至少有93個陰性結果才能推翻此結論，提示發表偏倚較小，研究結果可靠性較高。

3 討論

本Meta分析旨在研究BPPV與骨質疏松/低骨量的關系，結果提示BPPV患者比無BPPV者更易患骨質疏松/低骨量，進一步分析表明女性、黃種人BPPV患者比無BPPV女性、黃種人更易患骨質疏松/低骨量，男性、白種人BPPV與骨質疏松/低骨量關系研究較少，證據不充分，關系尚不明確。YU等［22］在2014年發表1篇系統評價中共納入7項研究闡明了BPPV與骨質疏松癥的關系，但最終證據不足，無法得出可靠結論，在此基礎上本研究完成本次Meta分析。

圖5 BPPV組與對照組低骨量發生率比較森林圖Figure 5 Forest plot of the association between BPPV and osteopenia

圖6 BPPV組與對照組男性/女性低骨量發生率比較森林圖Figure 6 Forest plot of the association between BPPV and osteopenia in male or female

圖7 BPPV組與對照組黃種人/白種人低骨量發生率比較森林圖Figure 7 Forest plot of the association between BPPV and osteopenia in Xanthoderm or Caucasian

圖8 關于BPPV和骨質疏松的關系文獻發表偏倚漏斗圖Figure 8 Funnel plot of the association between BPPV and osteoporosis

圖9 關于BPPV和低骨量的關系文獻發表偏倚漏斗圖Figure 9 Funnel plot of the association between BPPV and osteopenia

一項基于臺灣人群的大型回顧性隊列研究發現，骨質疏松癥患者比無骨質疏松癥者BPPV發病風險增高1.82倍，骨質疏松癥會增加BPPV發病風險［23］。有研究表明用于治療骨質疏松癥的藥物也可能有助于預防BPPV發病［24］。目前普遍認為BPPV發病是由于耳石脫落進入半規管（管結石癥）或黏附在壺腹嵴上（嵴帽結石癥）所致［1］。BPPV患者更容易患骨質疏松/低骨量可能是因為耳石是由有機成分和碳酸鈣形成，骨質疏松引起體內鈣代謝異常，使耳石成分發生異常，異常的耳石自橢圓囊斑脫落導致BPPV發病［25］。本研究亞組分析發現，女性BPPV患者骨質疏松/低骨量發病風險明顯增加，可能與女性雌激素分泌有關。絕經后女性雌激素分泌的減少會影響鈣/骨代謝，可能使骨吸收增加，骨密度下降，影響耳石的成分及內部結構，導致BPPV發病［26-27］。

本研究尚存在以下不足：（1）納入的文獻均為病例對照研究，對因果關系的證明缺少說服力，只能表示有關聯而不一定是危險因素，需前瞻性隊列研究進一步證實BPPV與骨質疏松/低骨量的關系；（2）未進一步深入研究骨密度T值、骨鈣水平、雌激素等與BPPV發病的關系，未來將從這幾方面進一步深入探討研究；（3）存在語種偏倚，納入的文獻限于中文、英文，未來需拓寬語言范圍；（4）男性、白種人BPPV與骨質疏松/低骨量的關系研究文獻數量過少，結論不可靠。

綜上所述，骨質疏松/低骨量可能是BPPV發病的危險因素，控制骨質疏松/低骨量發生可能對預防、治療BPPV有重要意義，但有待于在人群中開展大規模隊列研究和隨機對照試驗研究充分證明。