甲鈷胺聯合度洛西汀治療糖尿病周圍神經病變的meta分析

摘要：目的：對甲鈷胺聯合度洛西汀治療糖尿病周圍神經病變的臨床效果做出全面評估。方法：全面檢索有關文獻，尋找符合納入及排除標準的隨機對照實驗（RCT）。采用Review Manager5.3進行統計分析。結果：共納入5個RCT，樣本量為608例。Meta分析結果顯示，甲鈷胺聯合度洛西汀治療，可以明顯緩解神經病變癥狀，并改善患者神經傳導速度，優于單純應用甲鈷胺治療。結論：甲鈷胺聯合度洛西汀，優于單純應用甲鈷胺藥物治療，期待將來更多高質量的RCT以提高研究證據級別。

關鍵詞：甲鈷胺;度洛西汀;糖尿病周圍神經病變;Meta分析

糖尿病周圍神經病變（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是一大類涉及多神經，常見的糖尿病并發癥，其中包括正中神經、脛神經等，四肢手套襪套樣感覺等癥狀較為普遍。目前已知的可以導致DPN出現的發病機理較為繁多，如脂代謝紊亂等，前提是控制好血糖，神經生長因子可用于營養神經，但很難在臨床上推廣。有研究表明DPN的發生與如線粒體應激應激^[2]等有密切關系。故在治療原發病的同時，積極控制DPN的進展刻不容緩。在臨床診治過程中，控制血糖同時給予針對神經病變的治療，彌可保是維生素B12的一種活性形式，它可以直接參與同型半胱氨酸代謝甲基維生素B12通常參與多種代謝，作為DNA合成和調節，脂肪酸合成，以及能源生產原料，但是再單獨用藥中的效果并不理想。5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑對神經系統中去甲腎上腺素能和5-羥色胺能神經元起作用。血清素和去甲腎上腺素與調節內源性疼痛抑制機制有關。度洛西汀作為一種代表性藥物受到廣泛關注。目前，關于癥狀性DPN治療的共識指南，盡管仍相當經驗性，但建議采用逐步的方法。目前對于此種治療方案研究較少，且沒有進行過系統的總結，研究結果存在爭議。本研究通過全面檢索各個語種文獻，對甲鈷胺聯合度洛西汀治療糖尿病周圍神經病變的臨床實用性及安全性進行薈萃分析，為將來的臨床治療增加參考依據。

1資料和方法

1.1檢索方法

1.1.1微機檢索

①中文數據庫：以中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫、維普咨詢中文科技期刊數據庫和中國生物醫學文獻數據庫（CBM）為資料庫，檢索從截至于2019年8月30日的所有以甲鈷胺聯合度洛西汀治療DPN的隨機對照實驗;中文檢索詞為鈷胺酰胺類、奧思平、糖尿病周圍神經病變等。②英文數據庫：PubMed（1970年—2019年8月），EMbase（1970年—2019年8月）和Cochrane圖書館。檢索詞為Vitamin B12 Coenzymes、Duloxetine Ethanedioate、Peripheral nervous system disease、Randomized Cotrolled Trial等。③尋找已注冊但未發表文獻。

1.1.2手工檢索

未找到文獻報道。

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準

①研究類型：國內外的隨機對照試驗（RCT），盲法及語種不限研究類型;②符合DPN診斷標準：有明確的糖尿病病史;診斷糖尿病時或之后出現的神經病變;③臨床癥狀和體征與DPN的表現相符;④踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺中任一項異常;無臨床癥狀者，5項檢查中任2項異常，臨床診斷為DPN）;⑤以DPN患者作為研究對象，并且不排除性別及種族;⑥試驗組采用基礎降糖方案加用甲鈷胺聯合度洛西汀治療;對照組只用甲鈷胺或空白對照治療。⑦能獲得全文或分析所需的準確數據。⑧均為相互獨立的研究，如有重復，采用數據量較大的一方。

1.2.2排除標準

①文獻類型不符合（如病例報道等）;②干預措施一致③糖尿病性自主神經病變及其他神經病變;④數據缺失的文獻;⑤重復發表的文獻;⑥質量較差的研究。

1.3結局評價指標

正中神經、腓總神經的運動傳導速度（MNCV）和感覺傳導速度（SNCV）。

1.4文獻選取、數據提取

檢索過程由兩位專業人員同時進行，按照既定的標準檢索文獻，產生分歧時二者商議解決。如遇意見不合，由第三者決斷。提取數據主要包括文獻的基本信息、基線資料以及結局指標。

1.5文獻質量評價

根據Cochrane系統評價員手冊5.1.4版中的RCT的偏倚風險評價標準及Jadad評分量表對納入研究進行質量評價。

1.6統計學分析

本研究采用Review Manager5.3進行Meta分析。計數資料采用危險比率（risk radio，RR）表示組間差異，計量資料采用均數差值（mean difference， MD）或權重的均數差值（weighted mean difference，WMD）表示組間差異。首先檢驗各組異質性，若同質性好則用固定效應模型（Fixed Model） 進行Meta分析（Pgt;0.1，I2lt;50%）;若存在異質性則用隨機效應模型（Random Model）進行Meta分析（P≤0.1，I2gt;50%），但前提是分析異質性的來源和因素，并且無臨床異質性。需要時可進行亞組及敏感性分析^[9]。

2 結果

2.1檢索結果

微機共檢索到28篇相關文獻，通過初篩及復篩，共有5篇文章符合標準。篩選流程。本研究最終囊括5篇文獻，研究總樣本量為608例，1篇RCTs設立了丹紅注射液對照組，4個RCTs設置了甲鈷胺對照組。

2.2納入文獻基本特征與質量評價

納入研究的基本特征見表1，納入文獻質量評價見表2，納入文獻風險偏倚圖見圖1。

2.3Meta分析結果

共有5項研究試驗報道了總有效率的比較，共納入DPN患者608例（觀察組304例，對照組304例）。根據異質性檢驗結果應用固定效應模型分析。分析結果見圖2總有效率Meta分析的森林圖。

2.4單項觀察指標

結果表明，實驗組對患者正中神經SNCV、腓總神經SNCV、腓總神經MNCV的治療效果優于對照組（上P<0.00001）。2項研究試驗報道了正中神經MNCV的比較，各研究間存在顯著異質性（P=0.02 I²=82%），未進行合并效應量。

2.5發表偏倚評價

在甲鈷胺聯合度洛西汀與單用甲鈷胺組比較的各研究中，因各組包含的文獻數少，未采用“漏斗圖”行偏倚性分析，應用Begg秩相關法量化漏斗圖，Begg秩相關法檢驗得Pr>|z|=0.086，提示發表偏倚可以接受。

2.6安全性評價

納入文獻均未提及治療相關不良反應，表明甲鈷胺及度洛西汀安全性可。

3.討論

薈萃分析顯示，本研究納入的5篇文獻中，試驗組的總有效率及單項研究指標與觀察組相比較均有明顯改善，直接造成周圍神經病變的主因仍然是血糖高，但是DPN的最根本的明確發病機制仍然沒有達成共識，很可能是多種因素相互作用的產物，特別是代謝紊亂、血管損傷等相關方面都是產生的原因。彌可保是一種營養神經藥物，可以促進神經元髓鞘形成，單獨應用存在一定局限性，度洛西汀能夠明顯改善四肢麻木、疼痛等癥狀，提高疼痛耐受力。此項研究存在一定不足之處：（1）納入文獻較少，樣本量不足;（2）未明確提及失訪、分配隱藏等情況，納入研究質量不高;此項研究表明，聯合應用甲鈷胺及度洛西汀可以顯著改善患者癥狀，但納入文章質量整體較差，需待大樣本RCT進一步驗證。

參考文獻：

[1]中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會. 糖尿病周圍神經病變診療規范（征求意見稿）（J）. 中國糖尿病雜志， 2009， 17（8）： 638-640.

[2]DEEKS J.J. 2001. Systematic Reviews of Evaluations of Diagnostic and Screening Tests [M].

[3]郝雙， 孫繼芬. 度洛西汀聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變療效觀察（J）. 中國保健營養旬刊， 2013， （6）：

[4]王保嵐， 侯殿龍. 度洛西汀對糖尿病痛性神經病變的療效觀察（J）. 醫學信息， 2015， （40）： 223-224.

作者簡介：馬雅瓊 女 1994.2 漢族 "河北石家莊 "碩士研究生 "內分泌科 "研究方向：內分泌與代謝病學

馬博清 050000 ""石家莊，河北省人民醫院內分泌科