利司那肽(早餐前或主餐前注射)改善2型糖尿病全天血糖譜：來自于動態血糖監測的分析

畢艷

南京鼓樓醫院內分泌科，江蘇 南京 210008

1 前言

除空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)外，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的餐后血糖(postprandial plasma glucose，PPG)波動也參與糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)水平升高。因此，控制PPG波動也是血糖管理的一個重要治療目標。PPG波動在早餐后尤為常見，是因為糖尿病相關的胰島素缺乏和隔夜禁食后肝糖輸出升高(在早晨達到峰值)的綜合作用。

利司那肽屬于胰高糖素樣肽-1受體激動劑(每日一次，餐前給藥)。其作用機制是可呈葡萄糖依耐性地刺激胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌、減緩胃排空，從而抑制PPG波動。Ⅲ期臨床試驗證實，利司那肽適用于基礎胰島素或(和)口服降糖藥物控制不佳的T2DM患者，不論單用或聯合他藥，均有肯定療效。為便于比較，多數Ⅲ期臨床試驗中，利司那肽均在早餐前給藥。然而，有一項研究發現，利司那肽無論早餐前或晚餐前給藥，均能顯著降低平均HbA1c水平，且均耐受性良好。

本研究來自于前期的一項大規模Ⅲb期臨床研究(下簡稱：母研究)。母研究發現，利司那肽早餐前或者主餐前注射，均可取得相同的HbA1c降幅。通過自我血糖監測(self-monitoring of plasma glucose，SMPG)發現，利司那肽注射后，當餐PPG水平降低最明顯。此外，早餐前給藥午餐后PPG水平降低，午餐前給藥晚餐后PPG水平也降低，但是下降程度均較低。這些結果提示，無論哪一餐前給藥，利司那肽均可覆蓋其他餐的PPG。但是，尚不明確利司那肽是否會降低超過給藥后24h的血糖。本研究從母研究抽取部分患者，采用動態血糖監測(continuous glucose monitoring，CGM)技術監測利司那肽用藥前后、全天24h的血糖。本文將報道該研究方法學和CGM的亞組分析結果。

2 材料與方法

本研究是一項為期24周、Ⅲb期、開放標簽、1:1隨機分組、平行、雙治療組、多中心的T2DM患者臨床研究。納入標準：有糖尿病病史(≥1年)，口服二甲雙胍劑量穩定(≥1.5g/d)且持續≥3個月仍無法血糖達標，7.0%≤HbA1c≤10.0%。研究期間二甲雙胍保持劑量穩定，除非存在與該治療相關的特定安全性問題。根據主餐為哪一餐將患者進行分層，分為早餐組(BF組，不管主餐是哪一餐，利司那肽必須在早餐前注射)、主餐組(MM組，平日進食量最多的一餐，主餐組又分為早餐亞組、中餐亞組、晚餐亞組，利司那肽必須在主餐前注射)。兩組患者均是利司那肽1次/d，餐前1h內注射，起始劑量是10μg/次，持續2周，然后改為20μg/次，直到第24周結束。如果患者無法耐受20μg，則用10μg劑量維持到研究結束。

2.1 動態血糖監測亞組來自7個國家的患者被招募進入本研究。患者招募后先學會使用CGM系統(Sevenplus，Dexcom動態血糖儀，美國)，然后在篩選期(利司那肽治療前)連續佩戴14d(CGM第一階段)，并在本研究第22～24周治療結束時再次佩戴CGM監測藥效(CGM第二階段)。告知患者在每次CGM治療期間將對CGM數據設盲。數據匯總采用動態葡萄糖圖譜(ambulatory glucose profile，AGP)分析。

本研究的全天血糖特點參數包括總血糖暴露、血糖變異度和穩定度、低血糖和高血糖事件。總血糖暴露定義為中位數血糖曲線下面積，單位為mg/dL×24h。血糖變異度定義為四分位距，即第25和第75百分位數曲線之間的差值。血糖穩定度定義為中位數曲線的每小時絕對變化率，單位為mg/(dL·h)。血糖穩定度越高，表示每小時血糖水平變化越大，即血糖曲線分布越不穩定。低血糖和高血糖分別定義為超過低血糖(按＜50mg/dL、＜60mg/dL、＜70mg/dL分層)和高血糖(按＞180mg/dL、＞250mg/dL、＞400mg/dL分層)閾值的時段比例。

2.2 標準化早餐的血糖分析CGM分為兩個階段。第一階段，即利司那肽治療之前，所有受試者均接受標準化早餐。第二階段，即利司那肽治療過程中，僅BF組患者和MM組早餐亞組患者接受標準化早餐。在探頭插入3d后的CGM期間均給予標準化早餐，如存在困難，可在第二或第四天給予。此外，如果患者無法在第1周進食標準化早餐，可在第2周CGM期間按照相同指南進食。標準化早餐約375kCal熱量，50%為糖水化合物、15%為蛋白質、35%為脂肪。在開始標準餐之后立即測量4h期間的總血糖暴露和其他血糖相關變量。

2.3 統計學分析CGM亞組研究的患者基線值采用描述性統計分析。對于治療組間的比較，連續性變量采用兩樣本T檢驗或者Mann-Whitney-Wilcoxon檢驗(若未滿足正態分布)；分類變量則采用卡方檢驗。若CGM血糖數據不充分，就需要剔除(如果某天＞8h/24h未記錄動態血糖值，就需要剔除該天數據；如果CGM期有效天數＜9d或缺失一個CGM期的受試者，也需要剔除)。根據需要，以配對t檢驗和符號秩和檢驗確定每個治療組從基線到研究結束時的差異。以治療組、全天的主餐、HbA1c篩選(＜8%或＞8%)和國家為固定效應，以CGM基線端點值和基線時有統計學差異的人口統計學數據為協變量，對治療組從基線到終點的變化值進行協方差分析。統計分析采用SAS 9.3軟件(北卡羅來納州，美國)，以P＜0.05定義為有統計學差異。

3 結果

本研究從母研究(總計451例)招募91例做了CGM監測。其中，因各種原因剔除掉22例(14例提前退出母研究，8例CGM數據不足)，最終CGM患者為69例。40例分入BF組，29例分入MM組(早餐亞組2例；中餐亞組14例；晚餐亞組13例)。67例患者接受利司那肽20μg，1次/d治療；剩余2例接受10μg，2次/d治療?；颊叩幕€數據、人口統計學和疾病特征見表1。BF組T2DM病程更長，MM組體重更大，其余指標兩組均無統計學差異。

從基線到終點，BF組的HbA1c均值(標準差SD)從7.8(0.8)%降至7.2(0.9)%，MM組從7.7(0.7)%降至7.1(1.0)%，但兩組在基線、終點均無統計學差異；體重方面，BF組從91.6(16.6)降至89.6(17.4)kg，MM組從98.1(16.3)降至95.5(16.2)kg，兩組在基線、終點均有差異(P分別為0.0489和0.0496)；體質指數(body mass index，BMI)方面，BF組從32.2(4.3)降至31.5(4.7)kg/m2，MM組從34.1(4.7)降至33.1(4.2)kg/m2，兩組在基線、終點均無差異。

3.1 全天血糖暴露如表2所示，總血糖暴露的方面，BF組(P＜0.0001)和MM組(P=0.0224)均有顯著性降低(組間比較無統計學意義)；清醒狀態血糖暴露方面，BF組(P＜0.0001)和MM組(P=0.0073)均有顯著性降低(盡管組間比較無統計學意義，但BF組的降低幅度是MM組的近兩倍)。夜間血糖暴露方面，BF組有明顯降幅(P=0.0085)，但MM組降幅無統計學意義。血糖變異度方面，兩組較基線均有改善趨勢，但均無統計學意義，組間也無差異；血糖穩定度方面，BF組有改善趨勢，但無統計學意義，BF與MM組間比較，BF組的改善有統計學差異(P=0.0413)。圖1 顯示了基線和終點時兩組的AGP。盡管兩組的HbA1c降幅相同，但是全天血糖狀況存在差異。在BF和MM組中，各時間點的中位血糖值到終點時均在目標范圍內，MM組下午和夜間的中位血糖值降低尤為明顯。

3.2 低血糖和高血糖低血糖事件和高血糖事件見表3。在基線時，低血糖時段(＜70mg/dL)比例為0.4%。治療后，兩組的低血糖時段比例均有上升，但該比例保持在臨床較低水平(＜1%)。兩組的高血糖時段(＞180mg/dL)比例在治療后降低。血糖達標(血糖在70～180mg/dL)時段明顯增加。上述時段在兩組之間比較均沒有差異。

3.3 標準化早餐的血糖變化分析37例患者完成標準餐試驗。其中，35例患者來自BF組，2例患者來自MM組(因樣本量太小被剔除)。在進食標準餐之后立即測量4h期間的總血糖暴露，從基線到終點時其均值(SD)從771.3(156.4)降至602.4(150.4)mg/dL*4h(P＜0.0001)；平均血糖(SD)從193.2(39.2)降至150.6(37.7)mg/dL(P＜0.0001)；平均血糖峰值(SD)從244.9(43.3)降至194.3(47.8)mg/dL(P＜0.0001)。

4 結論

CGM的突出優勢是反映血糖穩態下的細小波動，特別是它能夠記錄夜間血糖值，而SMPG技術往往無法得到這些數據。本項研究采用CGM和AGP分析，為利司那肽聯合二甲雙胍控制全天血糖提供了依據。本研究的發現有：

重點一，利司那肽改善全天的血糖暴露，無論是主餐前注射，還是早餐前注射，都有相似的降糖療效(包括HbA1c降幅、總清醒血糖暴露)，但總睡眠狀態血糖暴露改善僅在BF組。此外，MM組是3種不同給藥模式的組合，該組的變異性更大，這可能是其缺乏顯著改善的原因。

重點二，利司那肽改善全天血糖依賴于不同的給藥時間。當在早餐前給藥時，它會影響全天24h總血糖暴露(包括隔夜血糖暴露)。但如果是主餐前給藥則主要影響下午和夜間的血糖暴露。減少典型的早餐后波動是一個特別重要的治療目標，因為這通常是 24 h內最顯著的血糖升高。

重點三，“利司那肽+標準化早餐”可降低早餐后血糖漂移，對全天血糖的達標貢獻率達到30%；CGM評估總體血糖狀況和對標準餐的應答，可對全面血糖控制有更全面、更精準的理解。

重點四，利司那肽導致的低血糖可忽略不計。兩組中的低血糖發生率＜1%，雖然該發生率較基線增加，但這在臨床中沒有意義。因為以前一項研究顯示，非糖尿病患者也有3%的時段處于低血糖。

母研究結果顯示，利司那肽與二甲雙胍聯合給藥時，無論是早餐前還是主餐前給藥，HbA1c水平和總體耐受性降低相當。母研究通過7點SMPG曲線測量了白天的血糖變化，提示利司那肽在降低給藥當餐PPG波動方面具有最強的作用，當天下一餐及下下餐PPG也降低，顯示了延長的治療效應。另一項研究也支持這一點，與安慰劑相比，早餐時給予利司那肽顯著降低了全天的PPG波動。這種效應(至少在早餐時)歸因于胃排空持續減慢。我們的實驗進一步補充了這些結果。

表1 入組患者的人口學和病情的基線特征Tab 1 Patient demographics and disease characteristics

表2 總血糖暴露、變異度、穩定度Tab 2 Total glucose exposure, variability, and stability

表3 低血糖和高血糖事件Tab 3 Hypoglycemia and hyperglycemia

圖1 從基線到試驗結束時的動態血糖組合圖

本研究存在一定局限性。統計分析受小樣本量和分層限制，很難解釋MM組早餐亞組的數據，因為只有2例患者的早餐是一天的主餐。2個階段的CGM監測雖然足以確定總體效應，但數量太少，無法了解給藥后多久開始產生降糖效應以及其在24周治療過程中的穩定性。

總之，我們的研究證實，無論何時給藥，利司那肽降低總血糖暴露。CGM結果提示，利司那肽每日一次給藥藥效時間較長，其對血糖的影響并不僅限于給藥當餐餐后。這增加了患者自我管理、用藥的靈活性，有助于改善治療依從性。