獨活寄生湯聯合針灸治療膝骨關節炎的系統評價與Meta分析*

石淇允，李無陰△，田濤濤，王 嘯，張來福

（1.河南省洛陽正骨醫院/河南省骨科醫院，河南 洛陽，471002；2.河南中醫藥大學，河南 鄭州，450046）

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是膝關節常見的增齡性疾病之一，主要表現為關節疼痛、畸形和活動障礙[1]，晚期具有一定的致殘率，骨關節炎診療指南（2018版）[2-3]指出我國KOA的發病率約為8.1%，這也與國外的流行病學調查結果相一致。該病降低了患者的生活質量，目前其病因及發病機制尚不明確[1]，尚無行之有效的治療方法能夠逆轉膝關節骨性關節炎的病變過程[4]，當前為對癥治療并在此基礎上盡可能延緩其退變速度。由于骨性關節炎屬于慢性增齡性疾病，多數患者年齡較大，發病后患者及其家屬對手術治療較為抵制，大多傾向于保守治療。臨床中亟需探索出行之有效的保守治療方法。長期隨訪調查發現西藥緩解疼痛效果明顯，但長期療效并不顯著，且長久服用西藥往往誘發不同程度的肝腎損害及胃腸道反應等[5]，故其遠景并不樂觀。相比之下，中醫藥在治療KOA方面具有獨特的優勢[6]，且治療方法多樣，早中期的療效優勢也得到認可，采用中醫藥治療KOA已經在相關的西醫共識和指南[1-2]中得到推薦。

膝骨關節炎的臨床表現與中醫痹癥的描述極為相似，因此多數醫家也將其歸為“痹癥”。獨活寄生湯具有祛風除濕、活血通絡、通痹止痛、補肝益腎之功效，最早見于唐代醫家孫思邈所著的《備急千金要方》，文中提出“夫腰背痛者，皆由腎氣虛弱、臥冷濕地當風得之，……，緩弱疼重或腰痛攣腳重痹，宜急服此方。”該方經后代醫家在前人基礎上結合自己的經驗進行加減，治療痹癥效果顯著[7]。中醫認為各種急癥、痛癥均為氣血失調，而針灸有疏通經絡、消腫止痛之效[8]，能夠迅速有效地改善臨床癥狀，如《千金方》曰：“凡病皆于氣血壅滯步不得宣通，針以開導之，灸以溫暖之。”近年來，部分學者[9-11]嘗試采用針藥相結合的策略來治療慢性疾病，如穩定型心絞痛、偏頭痛、失眠、骨質疏松、肩周炎、強直性脊柱炎、腰椎間盤突出等，均取得良好效果。采用獨活寄生湯聯合針灸治療KOA同樣較單純西藥治療效果明顯，且不良反應較少。但多數相關研究評價結局指標較為單一，且樣本量較少，缺乏系統的大樣本分析。因此，本文對已發表的獨活寄生湯聯合針灸治療KOA的臨床隨機對照文獻進行Meta分析，客觀的評價其臨床效果及安全性，以期為臨床醫生使用中醫藥治療KOA提供參考。

1 材料與方法

1.1 納入標準 ①所有納入文獻均為獨活寄生湯聯合針灸治療膝骨關節炎的隨機對照實驗（RCT）；②相關臨床研究必須明確診斷與療效標準[1-2，5，12]（相關標準為醫學界所公認）；③所有納入對象必須符合膝骨關節炎的診斷標準[1-2，5，12]；④所有納入對象年齡、性別不限；⑤對照組為單純西藥治療；⑥試驗組的治療方式為獨活寄生湯聯合針灸，且針灸選穴及操作必須與指南[12]相符合；⑦至少有2項及以上結局指標。

1.2 排除標準 ①非中、英文語言文獻；②納入對象合并有其他嚴重內科疾病；③試驗組或對照組患者在治療的基礎上結合其他干預方法；④原始文獻數據明顯錯誤；⑤同一作者或課題重復及交叉發表的研究內容；⑥綜述性、個案報道、基礎實驗類、無法獲取原文；⑦文獻納入時雜志未被中國科技核心期刊及以上數據庫收錄。

1.3 結局指標 ①治療有效率；②疼痛度評分；③膝關節功能評分；④膝關節腫脹度；⑤相關不良反應。

1.4 文獻檢索 檢索數據庫：①中文數據庫（中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫、維普數據庫）；②英文數據庫 （Clinical trials.gov、PubMed，Cochrane Library）。

檢索策略：①中文檢索策略：以“膝骨關節炎”“膝關節骨性關節炎”“針灸”“獨活寄生湯”等為檢索詞分別在各庫進行主題詞結合自由詞等不同方式檢索。②英文檢索策略：將檢索詞“Knee Osteoarthritis”“Duhuo Jisheng Decoction”“acupuncture”組合檢索；以上各數據庫檢索時限均為自建庫以來至2019年3月，根據各個數據庫的特征進行多次重復檢索，檢索結果以題錄形式導入EndNote 9.1軟件。

1.5 數據提取 由3名資深研究員對所檢索出的文獻進行分析評價，按照本研究所設定的納入標準及排除標準進行篩查。首先閱讀題目及雜志排除明顯不合格文獻后，3名研究員獨自對文獻進行全文閱讀分析，來確定納入研究的最后合格文獻，并將3人結果進行合并分析并提取相關數據，如果意見不統一課題組討論綜合決定。提取內容包括：2組患者的一般基線資料、治療方案以及結局指標。

1.6 偏倚風險評估 根據Cochrane評價手冊（version 5.3）中相關內容進行偏倚風險評估，主要包括：①是否采用隨機分配策略；②是否進行分配方案隱藏；③是否對受試對象及治療方式的參與者采用盲法；④是否對研究結果測量及評價參與者采用盲法；⑤研究最終的結論數據是否完整；⑥文章撰寫和報告者是否選擇性報告研究結論；⑦是否存在其他偏倚來源。根據研究的具體情況，對最終納入文獻做出偏倚風險“高、低、不確定”3種判斷。

1.7 統計學處理 對最終納入文獻采用Review Manager 5.3（Cochrane協作網開發）軟件進行統計分析。由于本研究所觀察的結局指標（疼痛度評分、膝關節功能評分、膝關節腫脹度）均為連續性變量，且數值單位及測量方式大致相同，因此采用均數差（means differences，MD）；結局指標（治療有效率、不良反應）為二分類變量，因此采用比值比（odds ratio，OR），兩者均以 95%可信區間（confidence interval，CI）表示；納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1）。若各研究結果間無統計學異質性時（I2＜50%），采用固定效應模型進行 Meta分析；反之，存在異質性（I2＜50%）則采用隨機效應模型。針對文獻數最多（≥10篇）的指標做漏斗圖分析，以檢測是否有發表偏倚的可能。

2 結果

2.1 文獻篩選 按照標準初步檢索出中文文獻152篇，英文文獻6篇。排除重復文獻54篇；非科技核心文獻52篇；閱讀題目及摘要后，排除綜述性、個案報道、基礎實驗類41篇，無法獲取原文4篇；最終納入文獻7篇，均為核心及以上中文文獻。具體如圖1所示。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 本次系統評價納入的7項臨床隨機對照[13-19]研究共有551例患者，試驗組279例，對照組272例。所有文獻發表于2013—2019年之間，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 方法學質量 根據Cochrane手冊對納入的7項研究進行方法學質量評價得出的結果。如圖2。

圖2 納入文獻產生偏倚風險的項目所占百分比的判斷

2.4 療效分析

2.4.1 臨床有效率 閱讀文獻全文，共有7篇文獻[13-19]報告了臨床有效率，提取相關數據后將結果進行二分類轉化，即有效（痊愈、好轉或有效）和無效（無效、不變）。

所有研究均對該指標進行了描述，共納入439例患者。7項異質性檢驗結果顯示P=0.26，I2=22%，提示結果具有同質性，故采用固定效應模型，Meta 結果為：[OR=3.56，95%CI（2.22，5.71），P<0.000 01]，表明2組比較差異具有顯著統計學意義，即獨活寄生湯聯合針灸的療效明顯優于單純西藥治療。見圖3。

圖3 試驗組VS對照組的臨床有效率分析

2.4.2 疼痛評分 共有 4篇[13，15，18-19]文獻對治療前后疼痛指標進行描述，共納入327例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，經過獨活寄生湯聯合針灸治療后的疼痛效果緩解較單純西藥治療更為明顯，[MD=-1.14，95%CI（-1.83，-0.46），P=0.001]。不同評估方式的亞組分析結果顯示獨活寄生湯聯合針灸緩解疼痛效果明顯優于單純西藥治療。見圖4。

圖4 試驗組VS對照組的疼痛指標分析

2.4.3 WOMAC評分 共有3篇文獻[14-15，17]對膝骨關節炎患者治療前后的功能指標進行描述，共納入257例。但其中2篇[15，17]的結局指標為WOMAC總評分，2項異質性檢驗結果顯示P=0.39，I2=0%，故采用固定效應模型。Meta 分析結果為：[MD=-19.26，95%CI（-21.45，-17.07），P<0.000 01]，2 組比較差異具有顯著統計學意義，獨活寄生湯聯合針灸改善關節功能效果優于單純西藥治療。見圖5。1項研究[14]中的結局指標為也為WOMAC評分，但對84名患者的關節疼痛、晨僵、功能障礙單個方面得分進行報道，對其各項指標進行描述為：①關節疼痛 [MD=-1.53，95%CI（-1.68，-1.38），P<0.000 01]；②僵直[MD=-1.04，95%CI（-1.25，-0.83），P<0.000 01]；③活動障礙 [MD=-8.85，95%CI（-9.56，-8.14），P<0.000 01]，所有指標均具有明顯統計意義，同樣證實獨活寄生湯聯合針灸改善關節功能效果明顯優于單純西藥治療。

圖5 試驗組VS對照組的WOMAC評分分析

2.4.4 腫脹度評分 共有4篇文獻[13-14，18-19]對327例患者的關節腫脹度指標進行描述，共納入327例。采用異質性檢驗結果為：P<0.000 01，I2=95%，表明各研究之間存在異質性，故采用隨機效應模型。Meta分析結果為：[MD=-0.30，95%CI（-0.40，-0.21），P=0.000 01]，2組比較差異具有顯著統計學意義，獨活寄生湯聯合針灸緩解腫脹度效果明顯優于單純西藥治療。見圖6。

圖6 試驗組VS對照組的腫脹度指標分析

2.4.5 不良反應 共有6篇文獻[13-16，18-19]對治療后的不良反應情況進行描述，樣本量為471。異質性檢驗結果顯示P=0.63，I2=0%，提示結果具有同質性，故采用固定效應模型，Meta結果為：[OR=0.09，95%CI（0.03，0.31），P=0.000 1]，表明 2 組比較差異具有顯著統計學意義，即獨活寄生湯聯合針灸治療KOA的不良反應少于單純西藥治療。見圖7。

2.5 發表偏倚分析 因本次研究的每一評價結局所納入的研究數量小于10項，故未作漏斗圖評價發表偏倚風險。

3 討論

中醫學認為膝骨關節炎屬于“痹癥”中“膝痹病”范疇，其發病率及致殘率較高[2]。目前，西醫對KOA發病原因及機制的討論仍存在較大爭議，可能為多因素共同作用的結果[1]。部分中醫學經典著作[20]對膝痹病的病因進行系統總結，如“風、寒、濕三氣雜至，合而為痹也”；“病在骨，骨重而不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名骨痹”等，所以多數醫者認為膝痹病屬本虛標實，內因肝腎虧虛，外因復感風寒濕邪，或損傷筋骨，氣血不暢所致。中醫治療膝痹病的原則為外祛風散寒除濕為主，兼以內補益肝腎、養氣補血，以求兼顧扶正祛邪、調和陰陽，最終達到緩解疼痛，改善膝關節的效果。

近年來，中醫藥治療KOA不斷取得新的突破，部分西醫的指南和共識[1]中已開始推薦使用中醫藥治療早中期KOA。西藥對于痹痛效果優良，而中醫藥在調和氣血，補腎活血方面有著西藥不可替代的優勢，尤其是對于慢性退變性疾病病情控制方面作用極強[21]。但是無論西醫還是中醫，目前仍沒有多因素、客觀、公認的證據能夠支持中醫藥較西藥治療KOA的優勢[1-2，4-5]。通過前期文獻計量研究和部分動物實驗研究發現，獨活寄生湯聯合針灸治療KOA療效顯著，分子生物學研究結果也證實了獨活寄生湯聯合針灸治療能夠改善血清疼痛介質、炎癥介質、血液流變學及軟骨代謝平衡等指標[8-20,22]。獨活寄生湯中獨活為君藥，辛散苦燥，能夠祛風勝濕散寒，且善祛腰腿筋骨間風寒濕邪，無論痹病之新久皆可應用；現代藥理學[23-24]證實獨活具有鎮痛、鎮靜及抗炎作用。細辛味辛，溫，能祛風寒而止痛，善發散陰經風寒，與獨活配伍搜剔筋骨風濕而止痛。秦艽辛散苦瀉，除風濕而舒筋；風濕痹痛無論寒熱新久均可配伍，與獨活相配伍，祛風力勝；《名醫別錄》曰“秦艽治風，無論新久，通身攣急”。防風性微溫，善祛風邪而勝濕止痛。寄生、杜仲、續斷、牛膝祛風濕兼補肝腎。當歸、川芎、芍藥、干地黃養血又兼活血。人參、茯苓補氣健脾。桂心濕通血脈。甘草調和諸藥。綜合全方，祛邪扶正，標本兼顧，可使氣血足而風濕痹痛除[25]。針灸作為經驗醫學傳承多年，并形成了自己獨特的治病體系。針刺具有疏經通絡、扶正祛邪的功效，正如《黃帝內經》中所言“經脈者，……，處百病，調虛實，不可不通”，《靈樞·壽夭剛柔》：“刺營者出血，刺衛者出氣”，描述了針灸可以通過調節氣血來改變機體的病理狀態[26]。現代醫學也在蛋白分子水平對針灸鎮痛及麻醉機制進行深入探討，部分學者并通過實驗證實了針灸能通過刺激局部感受器來“調節神經-內分泌系統”，改善局部微環境實現多方位鎮痛[8]。同時，針灸也被證實能夠改變病變局部的血流狀態，改善血流動力學指標[27]。而利用針藥結合法治療膝骨關節炎，一補一攻，標本兼治，達到補益肝腎，活血通絡，祛濕除痹之功。

本次Meta分析納入了7篇文獻，所有文獻均為原始研究，試驗組279例，對照組272例，總樣本量551例。以總有效率、疼痛評分、功能評分、腫脹度及不良反應為結局指標來評價獨活寄生湯聯合針灸治療KOA的臨床療效及安全性。結果提示，獨活寄生湯聯合針灸治療KOA在提高臨床有效率、緩解關節疼痛、改善關節功能、減輕關節腫脹及降低不良反應等方面，均明顯優于對照組（P<0.05）。

本研究尚存在諸多的不足：①所納入的7篇文獻中，分配隱藏、盲法、隨訪與否等各項信息報道不全，由此導致了隨機風險等的不確定性。②關于獨活寄生湯聯合針灸治理膝骨關節炎的臨床效果是否優于單一運用獨活寄生湯或針灸方面證據不足，需更多的高質量研究來證實其有效性及安全性。③中醫藥類相關高質量英文文獻較少，2013年之前發表的文獻大多缺乏對照，可能存在一定的局限性。④大部分文獻未對治療后的復發情況及長期療效進行隨訪報道，缺乏遠期評價。因此，在以后的臨床工作中，一方面需要更多同類措施的多中心、大樣本、隨機、雙盲RCT研究，另一方面也要注意定期隨訪，對中醫藥的長期臨床效果進行評價，為中醫藥治療KOA提供全面科學的循證依據。