柔肝方聯合恩替卡韋治療乙肝后肝纖維化的臨床觀察*

吳惠春，秦愛蘭，趙衛峰，甘建和

（蘇州大學附屬第一醫院感染病科，江蘇 蘇州 215006）

乙型肝炎病毒感染在我國是肝硬化的主要病因，而乙肝后肝纖維化是肝硬化形成的中間過程和必經階段。在抗乙肝病毒的基礎上，進行有效的抗肝纖維化治療，能夠延緩或阻止病情進展，具有重要意義[1-3]。中醫藥在我國慢性肝病的防治中發揮著重要作用，以其多途徑多靶點起作用的特點正越來越顯示出巨大的潛力和開發前景[4]。恩替卡韋是臨床上抗乙型肝炎病毒治療的一線藥物，具有強效和低耐藥的特點。柔肝方是筆者所在課題組經長期臨床實踐所創制的經驗方藥。本研究通過柔肝方聯合恩替卡韋治療乙肝后肝纖維化，旨在觀察其臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年1月-2018年12月門診診治的乙肝后肝纖維化患者60例，隨機分為對照組和觀察組，每組各30例。對照組男性23例，女性 7例，年齡 31～66歲，平均年齡（48.43±9.73）歲；觀察組男性22例，女性8例，年齡26～69歲，平均年齡（48.10±11.24）歲。2組患者在性別構成比、年齡方面差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①入組患者診斷符合 2015版《慢性乙型肝炎防治指南》中相關診斷標準[5]；②Fibrotouch瞬時彈性成像檢測肝臟硬度值大于等于9.7；③入組時患者均已經接受恩替卡韋抗病毒治療但未使用抗肝纖維化藥物；④患者知情同意且配合治療。排除標準：①合并丙型肝炎、戊型肝炎患者；②患有肝癌或其他系統腫瘤或者嚴重疾病者；③精神異常或不能配合者；④妊娠或哺乳期女性。

1.3 治療方法 對照組患者單用恩替卡韋抗病毒治療（由江蘇正大天晴藥業股份有限公司生產，規格為0.5 mg/片，國藥準字 H20100019），每次 1片，每晚 1次。觀察組在用恩替卡韋抗病毒的同時，予以聯合柔肝方抗肝纖維化治療。柔肝方藥物組成為：仙靈脾15 g，炙鱉甲12 g，枸杞子12 g，炙黃芪15 g，丹參30 g，郁金12 g，苦參12 g。上方諸藥加水約400mL浸泡半小時后煎煮濃縮，取汁200 mL，每日1劑，分早晚2次溫服，連續用藥3個月。

1.4 觀察指標和判斷標準 ①觀察患者治療效果：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》相關內容[6]，將患者中醫證候（乏力、納差、脅痛腹脹等）按0～3分計分，根據患者治療前后證候積分變化判斷療效。顯效：癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%；無效：癥狀、體征均無明顯改善，甚至加重，證候積分減＜30%。②觀察患者治療前后肝功能指標：患者于治療前后空腹抽取5 mL靜脈血，于全自動生化儀檢測血清總膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶和前白蛋白水平。③觀察患者肝臟彈性值：采用無錫海斯凱爾醫學技術有限公司生產的Fibrotouch檢測系統，選擇右側腋前線至腋中線第7、8或第8、9肋間，用探頭連續有效檢測10次，自動取中位數，即為肝臟彈性值。

1.5 統計學方法 采用SPSS 15.0統計學軟件進行數據分析，年齡、肝功能指標等計量資料以（±s）表示，組內比較選用配對樣本t檢驗，組間比價選用2個獨立樣本體驗，性別構成比、臨床療效等計數資料以率（%）表示，選用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組顯效7例，有效12例，總有效為86.67%；對照組顯效11例，有效15例，總有效率為63.33%。兩者相比，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。

表1 2組患者臨床療效比較 n（%）

2.2 2組患者治療前后肝功能指標比較 對照組各指標在治療前后無明顯差異（P＞0.05），觀察組治療后總膽紅素明顯下降，前白蛋白明顯上升，且與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 2組患者治療前后肝功能指標比較（±s）

表2 2組患者治療前后肝功能指標比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P1<0.05；與對照組治療后比較，#P2＜0.05

?

2.3 2組患者治療前后肝臟彈性值比較 治療前后進行組內比較發現，2組患者肝臟彈性值在治療后均較治療前有明顯下降（P<0.05）；2組組間比較，觀察組肝臟彈性值下降更為明顯，差異有統計學意義（P<0.05），見表 3。

表3 2組患者治療前后肝臟彈性值比較（±s,kPa）

表3 2組患者治療前后肝臟彈性值比較（±s,kPa）

注：與同組治療前比較，*P1<0.05；與對照組治療后比較，#P2<0.05

組別 n 治療前 治療后 t1值 P1值對照組 30 13.98±2.56 11.72±3.61*3.467<0.05（0.002）觀察組 30 14.17±3.07 9.77±3.64*#6.357 <0.001 t2值 -2.261 P2 值 <0.05（0.028）

3 討論

肝纖維化是一種以細胞外基質合成增多，降解相對不足且過度沉積為主要特征的損傷修復反應[7]。多種慢性損傷刺激均可造成肝纖維化，其病因在我國以慢性乙型肝炎最為常見。肝纖維若未能有效控制，則可進展形成肝硬化[8-9]。我國慢性乙肝患者數量約2 000萬人，每年有數十萬人因乙肝相關肝硬化、肝衰竭等死亡。

當前研究已經證實，肝纖維化是一個可逆轉的病理過程，阻斷和逆轉其進展具有重大意義[10-11]。中醫中藥在我國慢性肝病的防治領域中一直發揮著重要作用，越來越多的研究證實中醫藥能夠抗肝纖維化、延緩慢性乙肝患者病情進展[12-15]。

中醫學無肝纖維化病名，根據本病的臨床特征可將其歸入“脅痛”“積聚”等范疇。一般認為氣虛血瘀、虛實夾雜是本病的基本病機[16]。上海市名老中醫王靈臺教授認為，濕熱疫毒殘留難盡是導致肝纖維化的外因，正氣虛弱是致病內因，血瘀阻絡是其病理基礎，肝病傳脾及腎是其病位所在，據此采用活血化瘀、補腎解毒的柔肝方治療本病[17]。方中仙靈脾溫而不燥，溫養精血而暢通元陽；炙黃芪健脾固表、扶正培本；炙鱉甲活血化瘀、軟堅散結，又可滋陰潛陽；紫丹參養血活血、化瘀止痛；枸杞子滋養肝腎之陰、補而不膩；苦參清熱解毒、利濕；郁金活血行氣、利膽退黃。諸藥并用，共奏健脾益腎、化瘀解毒、軟堅散結之功。

前期動物實驗研究顯示，柔肝方可以通過抑制TGF-β/Smads信號通路，下調模型小鼠肝組織α-平滑肌肌動蛋白表達，改善膠原沉積[18-19]。體外研究顯示，柔肝方可以通過下調肝星狀細胞骨橋蛋白表達，抑制肝星狀細胞活化而延緩肝纖維化進展[20]。本研究結果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組；治療前后比較，觀察組肝功能指標、肝臟彈性值改善均優于對照組（P<0.05）。綜上提示，柔肝方聯合恩替卡韋治療乙肝后肝纖維化療效肯定，能改善患者肝功能，延緩病情進展，提高患者生活質量，值得臨床借鑒。