顱內動脈重度狹窄或閉塞患者認知功能損害研究

邊志杰， 劉傲飛， 劉云娥， 江 健， 周新林， 姜衛劍

顱內動脈重度狹窄或閉塞可導致缺血性腦血管病，而且是認知功能損害的重要原因之一。研究表明腦血管狹窄或閉塞導致的大腦灌注不足可引起認知功能損害[1]；不同程度頭部血管狹窄對認知功能損害的研究表明重度頸動脈狹窄或閉塞患者與認知功能損害更加相關[2,3]。研究表明顱內動脈狹窄或閉塞會加速輕度認知功能損害(Mild cognitive impairment,MCI)，向阿爾茨海默氏病(Alzheimer disease,AD)的轉化進程[4]。因此，探討顱內動脈重度狹窄或閉塞以及腦梗死對患者認知功能的影響，旨在早期發現患者認知功能損害及其原因，有助于臨床采取有效的干預措施。

目前，研究顱內動脈血管狹窄或者閉塞對認知功能損害的評估主要應用傳統的簡易精神狀態評價量表 (Mini-mental state examination,MMSE)[2]和蒙特利爾認知評價量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)[5]。本研究通過對顱內動脈血管重度狹窄或閉塞的患者進行認知功能評估，并綜合考慮，排除腦梗死和腦白質損傷對認知功能的影響，除了應用MMSE、MoCA兩種量表，進一步應用多維心理評估系統對患者認知功能進行多方位評估，探討了顱內動脈狹窄或閉塞對患者認知功能的影響。

1 材料和方法

1.1 研究對象 所有研究對象均來源于2013年9月-2016年5月期間在中國人民解放軍火箭軍總醫院“腦卒中醫療救治研究中心”門診和住院患者，共計242人。根據3T-MRI FLAIR序列的ASPECTS[6]和pc-ASPECTS[7]剔除影響認知功能的關鍵腦動脈供血區梗死患者，正常組53人，狹窄組63人。

1.1.1 正常組入組標準 經顱多普勒超聲(Transcranial Doppler，TCD)檢查無血流變化或計算機斷層掃描血管造影(Computed Tomography Angiography，CTA)、磁共振血管造影(Magnetic Resonance Angiography，MRA)提示狹窄程度<50%或無狹窄；無卒中或短暫腦缺血發作(Transient Ischemic Attack,TIA)；年齡大于18歲；聽力和視力可以配合完成檢查。排除標準：除外AD等神經系統變性疾病導致或非血管性因素導致的認知功能損害；除外可能導致認知功能損害的系統性疾病(如肝腎功能不全、甲狀腺疾病、癲癇、腦外傷、腦炎、腦腫瘤等)；除外3T-MRI或計算機斷層掃描(Computed Tomography,CT)顱內占位病變或可能影響認知功能的關鍵部位腦梗；應用神經精神癥狀量表(Neuropsychiatric Inventory,NPI)[8]，漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Rating Scale,HAMA)[9]、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)[10]排除已知的焦慮抑郁和精神病患者；除外腦出血或血腫患者；除外無3T-MRI影像患者。

1.1.2 狹窄組入組標準 MRA或CTA或數字減影血管造影(Digital Subtraction Angiography,DSA)提示頸內動脈、大腦中動脈或椎基底動脈重度狹窄(≥70%)或閉塞且無其他血管異常(如動脈瘤或動脈血管畸形)；年齡大于18歲；需要擇期血管內治療患者；聽力和視力尚可，可以配合完成本研究。排除標準：同正常組。

所有入組患者血管狹窄或閉塞部位情況統計(見表1)。顱內動脈重度狹窄或者閉塞患者包括大腦中動脈或頸內動脈和椎基底動脈重度狹窄或閉塞患者(前后循環多發)29人，其中無梗死患者10人，有梗死患者19人；大腦中動脈和頸內動脈同側或者對側或同時出現重度狹窄或閉塞患者(前循環多發)15人，其中無梗死患者2人，有梗死患者13人；單純左側大腦中動脈重度狹窄或閉塞患者(左側大腦中動脈)19人，其中無梗死患者9人，有梗死患者10人；單純右側大腦中動脈重度狹窄或閉塞患者(右側大腦中動脈)15人，其中無梗死患者6人，有梗死患者9人；單純左側頸內動脈重度狹窄或閉塞患者(左側頸內動脈)12人，其中無梗死患者6人，有梗死患者6人；單純右側頸內動脈重度狹窄或閉塞患者(右側頸內動脈)17人，其中無梗死患者7人，有梗死患者10人；單純椎基底動脈重度狹窄或者閉塞患者(后循環)61人，其中無梗死患者23人，有梗死患者38人。無狹窄患者中無梗死患者53人，有梗死患者21人。

本研究經火箭軍總醫院倫理委員會批準，且所有患者均知情同意，依照赫爾辛基宣言(1964)實施。

表1 入組患者血管狹窄或閉塞部位情況統計

1.2 實驗方法

1.2.1 臨床資料收集 本研究收集患者的資料包括患者性別、年齡、利手、身高、體重、受教育程度等基本資料；血管危險因素，如高血壓(正在接受降壓藥物治療或非同日重復測量收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg)、糖尿病(糖化血紅蛋白A1c濃度>5.8%或當前使用降糖藥)、高脂血癥(空腹靜脈血檢測總膽固醇(TC)>5.18 mmol/L、或甘油三酯(TG)>1.70 mmol/L、或低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)>3.12 mmol/L、或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.04 mmol/L；高同型半脫氨酸(HCY)未服用B族維生素、葉酸及抗癲癇藥的患者入院后空腹靜脈血檢測HCY>15 μmol/L)、吸煙史(現在仍在吸煙或戒煙不足1 y)、飲酒史(現在仍在飲酒或戒酒不足1 y)、腦梗死家族史、腦出血家族史、冠心病等動脈粥樣硬化危險因素；TCD或CTA或MRA或DSA等影像學顯示的狹窄部位和程度等；使用美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)進行功能評估得分和改良Rankin評分量表(Modified Rankin Scale,mRS)進行神經功能狀況及致殘程度評估得分。

1.2.2 神經心理學評估 所有研究對象均由兩名獨立的副高職以上神經科專業臨床醫師，根據病史、神經影像學和認知診斷量表評估結果作出最終的臨床診斷?？紤]中國國情，本研究基于傳統的MMSE[11]，選用國內上海精神衛生中心MMSE對癡呆進行劃界的標準，對所有研究對象進行初步認知功能評估。MMSE是國內外應用最廣泛的認知篩查量表，內容覆蓋定向力、記憶力、注意力、計算力、語言能力和視空間能力，其對識別正常老人和癡呆患者有較好的價值。MMSE對癡呆的劃界標準為：文盲組≤17分，小學組≤20分，初中及以上組≤24分[12]。應用MoCA對所有研究對象進一步評估，覆蓋注意力、執行功能、記憶力、語言能力、視空間結構技能、抽象思維、計算力和定向力等認知功能，其區分正常組與認知功能損害的劃界分為26分，即正常組≥26分[13]。另外，所有研究對象應用計算機在多維心理網絡平臺中進行更多認知功能評估[14]。所有測試項目包括選擇反應時測試(均值)[15]、瑞文推理測驗[16]、數字數量大小比較[17]、三維心理旋轉[18]、簡單數字計算(20以內減法)[19]、言語工作記憶(順背和倒背)[20]、詞語辨析測驗[21]、數字序列推理[22]、空間工作記憶測驗[23]、視覺追蹤測驗[24]、詞語記憶[25]、物體數量認知[26]、圖片記憶測驗[27]。所有計算機測試成績采用百分位數進行描述，分數越高表現越好。

2 結 果

為了探討顱內動脈血管狹窄對認知功能的影響，對正常組與狹窄組患者的基本指標與神經心理量表評分進行比較。

2.1 基本指標 兩組患者基本指標比較結果顯示正常組與狹窄組患者在性別構成比(正常組男性=23(43.4%)，狹窄組男性=47(74.6%)；和受教育年限(正常組：12.04±0.52，狹窄組：10.10±0.50)兩方面差異具有顯著統計學意義；而年齡是否患高血壓、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、高敏C反應蛋白升高、冠心病；是否吸煙、飲酒；是否有腦梗死家族史、腦出血家族史，ARWMC、NIHSS和mRS評分等在兩組患者之間均無顯著差異(見表2)。

2.2 神經心理量表評估 神經心理量表評估結果顯示狹窄組患者MMSE(正常組：28.24±0.38，狹窄組：27.47±0.30)、MoCA(正常組：24.73±0.56，狹窄組：23.29±0.47)、簡單數字計算(20以內減法)(正常組：67.30±4.10，狹窄組：54.37±2.97)、詞語辨析測驗(正常組：68.13±3.93，狹窄組：48.72±3.24)、數字序列推理(簡化版)(正常組：67.73±3.88，狹窄組：48.32±3.52)、空間工作記憶測驗(正常組：69.17±4.83，狹窄組：47.91±3.27)等量表評分均低于正常組患者，且結果具有顯著差異；而選擇反應時測試(均值)、瑞文推理測驗、數字數量大小比較、三維心理旋轉、言語工作記憶(順背和倒背)、視覺追蹤測驗、詞語記憶、物體數量認知、圖片記憶測驗等量表評分在兩組患者間差異不具顯著性(見表3)。

表2 正常組和狹窄組患者基本指標比較及P值

表3 正常和狹窄組患者認知功能評分比較及P值

3 討 論

腦血管疾病是認知功能損害的重要原因之一，腦動脈粥樣硬化性狹窄或閉塞是引起缺血性腦血管病的重要病理學基礎。研究表明顱內大小血管狹窄或閉塞及低灌注等造成的皮質梗死、腔隙梗死或腦白質缺血損傷等均與患者認知功能損害相關[28～30]。本研究綜合排除了腦梗死和腦白質損害對認知功能的影響，將患者分為了正常組和狹窄組。除了應用傳統的MMSE和MoCA認知功能篩查量表以外，還應用了多維心理網絡平臺對患者進行選擇反應時、瑞文推理、數字數量大小比較、三維心理旋轉、簡單數字計算、言語工作記憶(順背和倒背)、詞語辨析測驗、數字序列推理、空間工作記憶、視覺追蹤、詞語記憶、物體數量認知、圖片記憶等認知功能評估[14]。

腦卒中導致的損傷主要位于皮層下區域，而白質對于局部缺血非常脆弱且占據平均梗死體積的一半，因此小血管病變導致的腦白質損傷或腦梗死可以導致的認知功能障礙、情緒障礙和運動功能損害[31,32]。本研究應用ARWMC對所有入組患者進行評分，并計算其在組間的構成比，排除了由于白質病變引起的組間認知功能差異。

腦血管狹窄或閉塞導致的大腦灌注不足可引起認知功能損害[1]，重度頸動脈狹窄或閉塞患者與認知功能損害更加相關[2,3]。頸動脈狹窄與認知功能損害關系密切[29]；大腦中動脈狹窄患者注意力和抽象思維能力下降，可能與大腦中動脈狹窄患者額葉功能缺陷相關[33]；基底動脈狹窄可以導致枕葉、顳葉和丘腦等重要結構的灌注，從而引起認知功能改變，如執行能力、視空間能力等認知功能下降[30]。本研究表明有狹窄無梗死組患者MMSE、MoCA、簡單數字計算、詞語辨析、數字序列推理、空間工作記憶等認知功能評分均顯著低于正常組患者。MMSE是臨床上認知功能損害篩查的首選量表；MoCA相對全面，且對缺血性腦血管病引起的認知功能損害較敏感；簡單數字計算用于評估簡單計算能力和數字反映能力，對應的雙側頂內溝和枕葉外側等功能區域[19]；詞語辨析反映詞語理解能力，主要功能區位于左下前額葉皮層[34]；數字序列推理反應邏輯推理能力，其功能區主要位于左側背外側前額葉皮層和左側前額葉皮層，該區域主要負責簡單和復雜數字計算等[35]；空間工作記憶主要反映執行能力，其功能區主要位于前額葉皮質區和后頂葉皮質層[36]。大腦任何區域缺血均可能導致定向、記憶、注意、計算、語言、視空間、分析、綜合、理解、抽象思維等認知功能損害[1]。本研究顱內動脈重度狹窄或閉塞組患者既有前循環又有后循環血管狹窄或者閉塞，按照認知功能定位腦區主要累及頂枕葉和前額葉皮質層。顱內大血管的重度狹窄或閉塞導致認知功能損害可能與腦血流量降低導致大腦皮質血流低灌注相關[37]。然而性別構成比和受教育年限是否是構成該顯著差異的因素有待進一步研究。

本研究應用傳統的MMSE、MoCA量表和多維心理評估系統對顱內動脈重度狹窄患者的認知功能進行評估，排除了腦梗死和白質損傷在組間對認知功能影響的差異。研究表明重度顱內動脈狹窄或閉塞與患者某些認知功能損害相關，早期進行臨床干預和治療可減少對認知功能的損害，提高患者生活和生存質量。