遺傳性胸主動(dòng)脈瘤/夾層基因檢測(cè)及臨床診療專家共識(shí)

國(guó)家心血管病專家委員會(huì)血管外科專業(yè)委員會(huì)

遺傳性胸主動(dòng)脈病是一組以胸主動(dòng)脈瘤/夾層（thoracic aortic aneurysms/dissections, TAAD）為主要特征的疾病，是引起猝死的主要原因之一，具有很強(qiáng)遺傳傾向和高度異質(zhì)性，可發(fā)生于馬凡綜合征(Marfan syndrome, MFS)、Loeys-Dietz 綜合征(Loeys-Dietz syndrome, LDS)、 血 管 型Ehlers-Danlos 綜 合征(vascular Ehlers-Danlos syndrome, vEDS)、 家 族性胸主動(dòng)脈瘤/夾層（familial thoracic aneurysm and dissection, FTAAD）等多種疾病。患者在臨床表型、自然病史等方面可能存在很大差異。

自FBN1 被定義為MFS 的致病基因以來(lái)，人們對(duì)胸主動(dòng)脈病的發(fā)病機(jī)制有了更為深入的理解，也挖掘出越來(lái)越多的新致病基因。隨著新一代測(cè)序（next generation sequencing, NGS）技術(shù)的迅速發(fā)展及費(fèi)用大幅度下降，胸主動(dòng)脈病基因檢測(cè)已被越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于臨床診療。基因檢測(cè)有助于臨床對(duì)胸主動(dòng)脈病進(jìn)行亞型分類。現(xiàn)有研究顯示，不同基因突變導(dǎo)致的不同亞型胸主動(dòng)脈病具有各自的自然病史及并發(fā)癥特征，尤其在病情進(jìn)展速度及兇險(xiǎn)程度方面可能有所不同，致使其隨訪策略、治療時(shí)機(jī)和治療手段有所差異[1]。因此，如何結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果，對(duì)胸主動(dòng)脈病患者進(jìn)行個(gè)性化診療，成為胸主動(dòng)脈病領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題。

國(guó)家心血管病專家委員會(huì)血管外科專業(yè)委員會(huì)的專家學(xué)者，參考美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)《胸主動(dòng)脈疾病患者診斷和治療指南》[2]、美國(guó)心血管病理學(xué)會(huì)/歐洲心血管病理學(xué)會(huì)《主動(dòng)脈外科病理學(xué)專家共識(shí)：Ⅱ.非炎癥性退行性疾病——命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]、加拿大《胸主動(dòng)脈病臨床診療實(shí)踐指南》[4]、荷蘭《胸主動(dòng)脈病患者及其一級(jí)親屬的心臟遺傳學(xué)檢查專家共識(shí)》[5]等指南，并結(jié)合國(guó)人遺傳性胸主動(dòng)脈病基因檢測(cè)數(shù)據(jù)和中國(guó)心血管外科專家的臨床診療經(jīng)驗(yàn)，形成了本共識(shí)，旨在闡述基因檢測(cè)在遺傳性胸主動(dòng)脈病診斷及篩查中的作用，以及明確診斷后針對(duì)各種類型胸主動(dòng)脈病患者提出醫(yī)療和生活方式管理方面的建議。

1 病史采集及臨床診斷

建議1：詳細(xì)采集患者個(gè)人臨床信息和家族史（表1）。

表1 胸主動(dòng)脈病病史調(diào)查和體格檢查標(biāo)志特征及提示[2, 4, 6]

胸主動(dòng)脈瘤患者通常無(wú)癥狀，直到突發(fā)急性主動(dòng)脈事件才緊急就醫(yī)。對(duì)于年長(zhǎng)患者，高血壓、吸煙、高脂血癥、既往罹患腹主動(dòng)脈瘤等都是動(dòng)脈粥樣硬化性胸主動(dòng)脈瘤的重要危險(xiǎn)因素；對(duì)于年輕患者和兒童患者，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注是否合并先天性心臟病及其它系統(tǒng)或器官的并發(fā)癥或手術(shù)史（不同亞型的TAAD特征性表現(xiàn)詳見(jiàn)表1）。對(duì)于非綜合征型TAAD，至少20%的患者有一級(jí)親屬患有主動(dòng)脈病，因此詢問(wèn)家族史對(duì)于各年齡段的患者都十分必要；家族成員發(fā)生動(dòng)脈瘤或夾層的年齡和確切位置、猝死的具體情況、是否有尸檢報(bào)告等相關(guān)信息，都應(yīng)盡量詳細(xì)了解。臨床癥狀、危險(xiǎn)因素、合并癥及主動(dòng)脈事件家族史等信息的采集，對(duì)于明確診斷、治療決策的選擇和預(yù)后判斷都有重要意義。

建議2：選擇合適的主動(dòng)脈檢查手段以及心血管以外的相關(guān)輔助檢查（表1）。

心電圖（electrocardiography, ECG）為急性胸痛患者必做的檢查項(xiàng)目。孤立性TAAD 患者ECG 檢查結(jié)果一般是正常的，除非合并心臟疾病或累及冠狀動(dòng)脈等；ECG 檢查還有助于鑒別TAAD 與急性心肌梗死。X 線胸片雖然不是TAAD 患者最主要的檢查手段，但可鑒別主動(dòng)脈輪廓或大小的異常，以及是否伴發(fā)胸壁和脊柱異常。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（transthoracic echocardiography, TTE）是監(jiān)測(cè)患者心內(nèi)結(jié)構(gòu)和主動(dòng)脈近端異常的主要方法，但可能遺漏主動(dòng)脈根部和升主動(dòng)脈近端以外的異常[20]；經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（transeophageal echocardiography, TEE）則可以獲得升主動(dòng)脈、弓部直至降主動(dòng)脈的形態(tài)指標(biāo)，但疑診主動(dòng)脈夾層患者不建議行TEE 檢查，以避免患者因精神緊張或不適引起血壓增高造成嚴(yán)重后果。當(dāng)TTE效果欠佳，或懷疑存在更廣泛的主動(dòng)脈病變，以及計(jì)劃手術(shù)治療時(shí)，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行主動(dòng)脈全程甚至外周動(dòng)脈系統(tǒng)的磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）或計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)（computed tomography,CT）檢查，必要時(shí)推薦心電圖門控MRI 或CT 檢查。雖然MRI 是一種可以對(duì)夾層病變做出定性和定量診斷的手段，但因其檢查時(shí)間長(zhǎng)，因此對(duì)于急性發(fā)病患者應(yīng)盡量避免采用此檢查，以免延誤病情。針對(duì)年輕患者的早期檢查以及所有患者的系列密切隨訪，采用MRI 檢查可以避免輻射。當(dāng)懷疑患者發(fā)生急性主動(dòng)脈夾層而需緊急確診，或?qū)颊哌M(jìn)行術(shù)前、術(shù)后細(xì)致評(píng)估時(shí)，CT 為更優(yōu)選擇。CT 的優(yōu)勢(shì)在于檢測(cè)時(shí)間短，成像分辨率高于MRI，對(duì)體型較大患者其優(yōu)勢(shì)更為顯著，且可同期對(duì)冠狀動(dòng)脈進(jìn)行評(píng)估[21-22]，此外還適用于幽閉恐懼癥患者或體內(nèi)有金屬植入物等不適宜MRI 檢查的患者。進(jìn)一步的檢查應(yīng)根據(jù)不同亞型TAAD 的特征，選擇更有針對(duì)性的檢查，包括需要其它哪些科室協(xié)助等。

2 臨床治療及隨訪檢查

主動(dòng)脈病患者均應(yīng)積極控制血壓和心率，盡量保持血壓在≤120/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率亦應(yīng)控制在低水平，建議成人靜息狀態(tài)下心率＜70 次/min；此外，盡量控制其它危險(xiǎn)因素，如高脂血癥、肥胖、吸煙等。

對(duì)于MFS 患者，可使用β 受體阻斷劑和(或)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，需根據(jù)疾病嚴(yán)重程度和患者個(gè)體化因素綜合考慮。對(duì)于LDS 患者，特別是有主動(dòng)脈或其它動(dòng)脈惡性事件家族史的患者，通常會(huì)更早給予單藥治療或聯(lián)合用藥治療。對(duì)于FTAAD和BAV 相關(guān)的主動(dòng)脈病患者，缺乏藥物治療證據(jù)，可根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)選用藥物。β 受體阻斷劑對(duì)于vEDS 患者可能有一定作用，但證據(jù)有限[23]。

患者主動(dòng)脈直徑和擴(kuò)張速率、合并基礎(chǔ)疾病及家族成員的血管惡性事件史是決定胸主動(dòng)脈瘤患者何時(shí)進(jìn)行藥物和手術(shù)治療的重要參考因素。手術(shù)指征主要依據(jù)主動(dòng)脈最大直徑而定，同時(shí)結(jié)合臨床其它情況，進(jìn)行綜合考量。如患者年齡較輕、身材矮小、主動(dòng)脈擴(kuò)張速率＞5 mm/年、伴發(fā)進(jìn)行性主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、有血管惡性事件家族史、需同時(shí)進(jìn)行心臟手術(shù)、有妊娠計(jì)劃等，當(dāng)患者出現(xiàn)以上一種或幾種情況時(shí)，可考慮在主動(dòng)脈直徑低于一般標(biāo)準(zhǔn)時(shí)即進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)，應(yīng)視具體情況而定。此外，不同基因突變導(dǎo)致的不同亞型的主動(dòng)脈病兇險(xiǎn)程度有差異，對(duì)于主動(dòng)脈手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇也具有一定指導(dǎo)意義。需要特別注意的是，vEDS 患者由于血管和組織脆性大，發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，手術(shù)成功率偏低，因此除非危及生命，否則一般不建議手術(shù)[24]。

建議3：針對(duì)不同基因背景和個(gè)體因素的胸主動(dòng)脈病患者，選擇合適的預(yù)防性手術(shù)指征，以及合適的監(jiān)測(cè)、隨訪周期及檢查方式（表2）。

盡管藥物治療可延緩胸主動(dòng)脈瘤的發(fā)展進(jìn)程，但對(duì)主動(dòng)脈進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，選擇適當(dāng)時(shí)機(jī)進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)才是避免發(fā)生夾層或破裂的根本方法。監(jiān)測(cè)周期需個(gè)體化決策，通常依據(jù)主動(dòng)脈直徑和擴(kuò)張速率、患者本人及家屬是否發(fā)生過(guò)血管惡性事件、不同基因背景等因素而定，詳見(jiàn)表2。此外，2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)主動(dòng)脈疾病診療指南中指出，Standford B 型夾層患者，如果病因是結(jié)締組織疾病（如MFS、LDS 等），胸主動(dòng)脈腔內(nèi)修復(fù)術(shù)(thoracic endovascular aortic repair, TEVAR)術(shù)后內(nèi)漏或再手術(shù)率高，所以應(yīng)當(dāng)優(yōu)先考慮外科手術(shù)而非TEVAR[6]。

表2 不同類型胸主動(dòng)脈病患者手術(shù)指征和隨訪檢查建議[4, 6-7]

3 遺傳學(xué)檢測(cè)及家系篩查

對(duì)遺傳性胸主動(dòng)脈病患者進(jìn)行基因檢測(cè)，一方面可在患者癥狀表現(xiàn)完全之前明確診斷，另一方面也可提示疾病的臨床特征，指導(dǎo)干預(yù)時(shí)機(jī)、治療方案及預(yù)后管理。依據(jù)先證者的基因檢測(cè)結(jié)果，對(duì)家系成員進(jìn)行特定位點(diǎn)篩查，具有輔助診斷、癥狀前干預(yù)及預(yù)后判斷等作用。2010 年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的《胸主動(dòng)脈病診治指南》[2]、2014 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的《主動(dòng)脈病診斷和治療指南》[6]、2018 年荷蘭《胸主動(dòng)脈病患者及其一級(jí)親屬的心臟遺傳學(xué)檢查專家共識(shí)》[5]及其它專家共識(shí)都闡述了基因檢測(cè)在主動(dòng)脈病診斷、治療及管理中的重要作用，并提供了具體的指導(dǎo)方案，見(jiàn)圖1[5]。

建議4：若患者符合MFS 2010 年修訂版Ghent標(biāo)準(zhǔn)，可直接做FBN1 單基因檢測(cè)。

單基因檢測(cè)方法包括單基因測(cè)序，以查找FBN1 基因點(diǎn)突變或小片段插入/缺失。文獻(xiàn)報(bào)道在典型MFS 患者中，單基因測(cè)序的方法能找到90%以上的致病原因；對(duì)于測(cè)序陰性的患者，還可采用多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)(multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA)等查找FBN1 基因大片段插入/缺失[36]。

建議5：若患者沒(méi)有綜合征表現(xiàn)，建議采用新一代測(cè)序（next generation sequencing，NGS）技術(shù)進(jìn)行基因組合檢測(cè)，至少要包含的核心基因[37]有ACTA2，COL3A1，F(xiàn)BN1，MYH11，SMAD3，TGFB2，TGFBR1，TGFBR2，MYLK，LOX 和PRKG1。

其它可以包含的基因[37]有FLNA，MAT2A，MFAP5，NOTCH1，TGFB3，BGN，COL1A1，COL4A5，COL5A1，COL5A2，EFEMP2，ELN，F(xiàn)BN2，PLOD1，SKI，SMAD2，SMAD4，F(xiàn)OXE3，GATA5 和SLC2A10。

建議6：伴發(fā)神經(jīng)精神異常（如智力障礙）或多種先天性異常的TAAD 患者，還建議通過(guò)染色體微陣列芯片的方法篩查拷貝數(shù)變異。

建議7：TAAD 還可能是其它疾病的罕見(jiàn)表現(xiàn)，如Alagille 綜合征、Noonan 綜合征、1 型多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤等，此時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)疾病的靶向基因測(cè)序[38-39]。

圖1 胸主動(dòng)脈瘤患者遺傳學(xué)評(píng)估及家屬篩查流程

建議8：若在先證者中檢出了致病變異位點(diǎn)，則建議在相關(guān)親屬中進(jìn)行基因篩查，檢測(cè)與先證者相同的變異位點(diǎn)，然后對(duì)攜帶變異位點(diǎn)的親屬進(jìn)行心血管系統(tǒng)評(píng)估。

建議9：若患者高度懷疑存在遺傳傾向，但臨床癥狀難以指向某種特定疾病，或基因組合檢測(cè)結(jié)果陰性，還可考慮進(jìn)行全外顯子組或全基因組測(cè)序。

4 生活方式及妊娠管理

4.1 生活方式及運(yùn)動(dòng)建議

建議10：胸主動(dòng)脈瘤患者可以且應(yīng)該積極進(jìn)行適度的有氧運(yùn)動(dòng)，但應(yīng)盡量避免進(jìn)行接觸性運(yùn)動(dòng)、競(jìng)技體育和等長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)。

建議11：胸主動(dòng)脈瘤患者應(yīng)盡量減少或避免服用刺激心血管系統(tǒng)的藥物，如減充血?jiǎng)约皩?dǎo)致血管收縮的藥物，包括曲坦類藥物。咖啡因會(huì)增加患者發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。

建議12：MFS 患者應(yīng)避免進(jìn)行矯正視力缺陷的準(zhǔn)分子激光原位角膜消除術(shù)（laser-assisted in situ keratomileusis，LASIK）。

建議13：對(duì)于有復(fù)發(fā)性氣胸風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)避免進(jìn)行阻力呼吸（如演奏銅管樂(lè)器）或正壓通氣（如水肺潛水）相關(guān)活動(dòng)。

4.2 妊娠管理

建議14：胸主動(dòng)脈瘤患者計(jì)劃妊娠時(shí)，應(yīng)向臨床遺傳學(xué)家或熟悉MFS 的心血管科醫(yī)生、遺傳咨詢師、高危產(chǎn)科醫(yī)生咨詢，因?yàn)閼言小⑸a(chǎn)或產(chǎn)后初期主動(dòng)脈擴(kuò)張速率可能更快，或有夾層風(fēng)險(xiǎn)，特別是主動(dòng)脈最大直徑超過(guò)4.0 cm 的女性患者[40]。

建議15：胸主動(dòng)脈瘤患者計(jì)劃妊娠時(shí)，應(yīng)繼續(xù)服用β 受體阻斷劑，但其它藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑，則應(yīng)停止服用，以避免造成流產(chǎn)或出生缺陷。

5 結(jié)語(yǔ)

遺傳性胸主動(dòng)脈病是一種危害極為嚴(yán)重的疾病，發(fā)病隱匿，起病急驟，誤診率高，救治率低，若不及時(shí)診治，死亡率在90%以上。基因檢測(cè)對(duì)于遺傳性主動(dòng)脈病患者亞型診斷和家系篩查具有重要意義，對(duì)于患者手術(shù)指征個(gè)體化判斷、手術(shù)方案選擇及預(yù)后評(píng)估也有重要指導(dǎo)作用。因此，建議根據(jù)胸主動(dòng)脈病患者的臨床特征和基因型，制定個(gè)體化的診療隨訪策略，最大程度地提高患者生存率，改善生活質(zhì)量。

共識(shí)制定專家組：國(guó)家心血管病專家委員會(huì)血管外科專業(yè)委員會(huì)

執(zhí)筆者：楊航（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院 實(shí)驗(yàn)診斷中心），羅明堯（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院 血管外科中心），馬艷云（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院 實(shí)驗(yàn)診斷中心），周洲（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院 實(shí)驗(yàn)診斷中心），舒暢（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院 血管外科中心）