加味五虎追風(fēng)散治療血瘀風(fēng)動(dòng)型帕金森病合并抑郁狀態(tài)的療效觀察

黃少東， 梁健芬， 張興博， 楊顯超， 周華梅

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西南寧 530023）

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種中老年人常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)反射異常和姿勢(shì)步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)癥狀為主要臨床表現(xiàn)。國(guó)內(nèi)外流行病學(xué)調(diào)查顯示，PD的發(fā)病率隨著年齡增加而逐漸升高。目前我國(guó)50歲以上的人群中PD的發(fā)病率約為1%，65歲以上人群PD的發(fā)病率高達(dá)1.7%[1]；且隨著我國(guó)逐漸步入老齡化社會(huì)，預(yù)計(jì)至2030年P(guān)D患者將達(dá)500萬(wàn)人[2]。近年來(lái)有報(bào)道顯示，PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的出現(xiàn)要早于運(yùn)動(dòng)癥狀[3]，其中最常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一就是抑郁[4]。PD合并抑郁狀態(tài)又稱(chēng)為帕金森病抑郁（PD with depression，PDD），其可導(dǎo)致患者的治療難度變大及生活質(zhì)量的進(jìn)一步降低，還會(huì)加快患者認(rèn)知功能的下降和自殺風(fēng)險(xiǎn)的增加等[5]，故臨床及時(shí)采取相應(yīng)的干預(yù)措施對(duì)PDD病情的延緩及患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量的改善具有重要的意義。本研究針對(duì)PDD的血瘀風(fēng)動(dòng)的病機(jī)特點(diǎn)，選用具有活血化瘀、熄風(fēng)止顫功效的加味五虎追風(fēng)散治療，取得較好療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 本研究全部病例均來(lái)自2016年8月～2018年12月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及老年病科門(mén)診和住院部就診的，中醫(yī)辨證為血瘀風(fēng)動(dòng)型的PDD患者，共96例。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為中藥組和西藥組，每組各48例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：PD的診斷參照2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙及帕金森病學(xué)組制定的《中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；PDD的診斷參照2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)心理學(xué)與行為神經(jīng)病學(xué)組頒布的《帕金森病抑郁、焦慮及精神病性障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療指南》[7]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷和辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照1992年中華全國(guó)中醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[8]中的血瘀風(fēng)動(dòng)證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。典型證候主要包括表情呆板，面色晦暗，頭或肢體顫振日久，震顫幅度較大，肢體拘攣，活動(dòng)受限，項(xiàng)背前傾，言語(yǔ)不利，慌張步態(tài)，或精神抑郁，情緒不寧，遇事善忘，胸脅刺痛，頭暈眼花，皮脂外溢，發(fā)甲焦枯，舌質(zhì)紫暗或夾瘀斑，舌苔薄白或白膩，脈象弦滑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述有關(guān)中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②改良Hoehn﹠Yahr分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為2～4級(jí)[9]；③年齡在55歲以上及80歲以下；④受試者知情并簽署知情同意書(shū)者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②伴有嚴(yán)重心、腦、肝、腎及造血系統(tǒng)疾病或有惡性腫瘤的患者；③有濫用藥物史或酗酒史的患者；④過(guò)敏體質(zhì)患者；⑤因其他原因不能按要求接受和完成治療的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 基礎(chǔ)治療 2組患者均給予相同的基礎(chǔ)治療，根據(jù)病情給予多巴絲肼片治療。用法：多巴絲肼片（美多芭，上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.25 g×40片/盒，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10930198）口服，視患者病情輕重每次125～250mg，每天2～4次。

1.5.2 中藥組 給予加味五虎追風(fēng)散治療。方藥組成：大地棕根15 g，天麻12 g，僵蠶10 g，全蝎3 g，蟬蛻6 g，制南星6 g。以上藥物均為廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥房購(gòu)于江蘇江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的新型濃縮顆粒劑（產(chǎn)品批號(hào)：1301018）。每日1劑，用溫開(kāi)水200 mL沖服，每次100 mL，分早晚2次服用。

1.5.3 西藥組 給予鹽酸文拉法辛緩釋膠囊治療。用法：鹽酸文拉法辛緩釋膠囊（怡諾思，北京萬(wàn)生藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，規(guī)格：75 mg×14粒/盒，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20143052）口服，每次75 mg，每天1次。

1.5.4 療程 2組療程均為12周。

1.6 觀察指標(biāo) （1）治療前后，采用統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表（UPDRS）[10]中第二分量表（UPDRSⅡ，日常生活活動(dòng)）和第三分量表（UPDRSⅢ，運(yùn)動(dòng)功能檢查）對(duì)患者的運(yùn)動(dòng)癥狀情況進(jìn)行評(píng)分，其中病情嚴(yán)重程度與分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)，分?jǐn)?shù)越高則病情越嚴(yán)重。（2）采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）[11]對(duì)患者的抑郁狀態(tài)情況進(jìn)行評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高則病情越嚴(yán)重。（3）采用帕金森病生活質(zhì)量量表（PDQ-39）[12]對(duì)患者的生活質(zhì)量情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，生活質(zhì)量越好則得分越低。（4）采用副反應(yīng)量表（TESS）記錄和比較患者的不良反應(yīng)情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較以?xún)瑟?dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的基線資料比較 中藥組48例患者中，男25例，女23例；年齡（67.54±7.81）歲；病程（7.35±3.76）年；改良Hoehn﹠Yahr分級(jí)：2級(jí)10例，2.5級(jí)19例，3級(jí)12例，4級(jí)7例；多巴絲肼片用藥劑量（586.9±171.5）mg/d。西藥組48例患者中，男27例，女21例；年齡（65.89±6.61）歲；病程（6.93±3.48）年；改良Hoehn﹠Yahr分級(jí)：2級(jí)11例，2.5級(jí)18例，3級(jí)13例，4級(jí)6例；多巴絲肼片用藥劑量（602.4±219.1）mg/d。2組患者的性別、年齡、病程、改良Hoehn﹠Yahr分級(jí)和多巴絲肼片用藥劑量等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后UPDRSⅡ、UPDRSⅢ評(píng)分比較 表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者的UPDRSⅡ、UPDRSⅢ評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的UPDRSⅡ、UPDRSⅢ評(píng)分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且中藥組的降低作用均明顯優(yōu)于西藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表12 組患者治療前后UPDRSⅡ、UPDRSⅢ評(píng)分比較Table 1 Comparison of UPDRSⅡand UPDRSⅢscores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表12 組患者治療前后UPDRSⅡ、UPDRSⅢ評(píng)分比較Table 1 Comparison of UPDRSⅡand UPDRSⅢscores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與本組治療前比較；②P＜0.05，與西藥組治療后比較

治療后14.48± 7.32①②17.54±7.35①組別中藥組西藥組N 48 48 UPDRSⅡ治療前14.27±2.86 14.23±2.92治療后8.39± 1.72①②10.24±2.21①UPDRSⅢ治療前19.23±7.95 20.79±7.51

2.3 2組患者治療前后HAMD評(píng)分比較 表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的HAMD評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的HAMD評(píng)分均較治療前明顯降低（P＜0.05），但治療后組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 2組患者治療前后HAMD評(píng)分比較Table 2 Comparison of HAMD scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表2 2組患者治療前后HAMD評(píng)分比較Table 2 Comparison of HAMD scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與本組治療前比較

組別中藥組西藥組治療后19.79±3.24①20.94±3.91①N 48 48 HAMD治療前30.69±8.07 29.98±7.35

2.4 2組患者治療前后PDQ-39評(píng)分比較 表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的PDQ-39評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的PDQ-39評(píng)分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且中藥組的降低作用明顯優(yōu)于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組患者治療前后PDQ-39評(píng)分比較Table 3 Comparison of PDQ-39 scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表3 2組患者治療前后PDQ-39評(píng)分比較Table 3 Comparison of PDQ-39 scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與本組治療前比較；②P＜0.05，與西藥組治療后比較

治療后33.25± 3.24①②39.41±3.12①組別中藥組西藥組N 48 48 PDQ-39治療前47.98±4.53 48.16±4.25

2.5 2組患者不良反應(yīng)情況比較 2組患者治療前后三大常規(guī)、肝腎功能、心電圖等安全性檢測(cè)指標(biāo)均未見(jiàn)明顯異常。在臨床觀察過(guò)程中，有些患者服藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中中藥組出現(xiàn)口干11例、惡心7例、便秘6例、輕度頭暈3例、乏力2例、視力模糊2例；西藥組出現(xiàn)口干16例、便秘9例、惡心8例、呵欠5例、多汗4例、幻覺(jué)1例；經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀消失。2組患者均未發(fā)現(xiàn)體位性低血壓、不隨意運(yùn)動(dòng)、心律失常等嚴(yán)重不良反應(yīng)。表4結(jié)果顯示：2組患者的TESS評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明中藥組的不良反應(yīng)少于西藥組。

表4 2組患者TESS評(píng)分比較Table 4 Comparison of TESS scores in the two groups （±s，s/分）

表4 2組患者TESS評(píng)分比較Table 4 Comparison of TESS scores in the two groups （±s，s/分）

①P＜0.05，與西藥組比較

組別中藥組西藥組N Z 48 48 TESS 2.91±l.67①3.93±1.47-2.980

3 討論

帕金森病（PD）是一種病變累及較為廣泛的慢性神經(jīng)元變性疾病，其病變主要累及黑質(zhì)、紋狀體多巴胺系統(tǒng)，直接引發(fā)以運(yùn)動(dòng)障礙為主的臨床表現(xiàn)，還累及其他部位的多巴胺系統(tǒng)，引起一系列的PD非運(yùn)動(dòng)癥狀[13]，如抑郁、焦慮、認(rèn)知障礙、便秘等。有研究報(bào)道40%～80%PD患者會(huì)出現(xiàn)抑郁癥狀，以伴有輕至中度抑郁為主，二者發(fā)生率高達(dá)65.38%[14]，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，并給社會(huì)、家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。帕金森病合并抑郁狀態(tài)（PDD）的發(fā)生與患者年齡、受教育水平、抗PD藥物的使用密切相關(guān)，是由神經(jīng)病理學(xué)、生物化學(xué)改變以及外源性的心理社會(huì)因素共同作用的結(jié)果[15]。然而PDD確切的病因?qū)W機(jī)制至今未明，可能是多種因素導(dǎo)致腦內(nèi)5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）能神經(jīng)遞質(zhì)水平異常而引起抑郁癥的發(fā)生[16]，也可能是PD進(jìn)一步發(fā)展導(dǎo)致功能損害的表現(xiàn)。目前西醫(yī)以抗抑郁藥物治療為主，以心理治療為輔，但一些抗抑郁藥物可能會(huì)加重PD癥狀，如果和抗PD藥物配伍不當(dāng)，可能會(huì)引起嚴(yán)重的副作用，給后續(xù)治療帶來(lái)諸多不便和干擾。近年來(lái)研究表明，中醫(yī)藥在神經(jīng)保護(hù)機(jī)制上具有多靶點(diǎn)、多途徑作用的優(yōu)勢(shì)，在神經(jīng)損傷性疾病的預(yù)防和治療方面有巨大的潛能[17]。因此，探索和研究安全有效的中藥制劑對(duì)治療PDD具有十分重要的意義。

中醫(yī)學(xué)中并無(wú)PDD相對(duì)應(yīng)的病名，可將其歸屬于中醫(yī)“顫病”、“郁證”等范疇。筆者總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為血瘀風(fēng)動(dòng)是PDD的基本病機(jī)。顫證年高者易患，人至老年，臟腑功能漸衰，元?dú)獠蛔悖\(yùn)血無(wú)力，血行瘀滯，痹阻腦絡(luò)、經(jīng)脈。腦絡(luò)不通，精血不能上榮，腦髓空虛，腦失其用，則見(jiàn)表情淡漠、反應(yīng)遲鈍、遇事善忘等癥；經(jīng)脈不暢，筋脈失養(yǎng)，則發(fā)生肢體拘緊、動(dòng)作遲緩、姿勢(shì)不穩(wěn)等癥。同時(shí)，瘀阻脈絡(luò)，亦可致氣道不暢，隨之氣行逆亂，渦旋亂竄而成風(fēng)，最終發(fā)為震顫。中醫(yī)學(xué)有“因病致郁”和“因郁致病”之說(shuō)。顫證病程纏綿，日久不愈，必然影響臟腑氣機(jī)功能，導(dǎo)致肝氣不舒，氣機(jī)郁滯而發(fā)為郁證。反之情志失調(diào)，郁怒憂思太過(guò)，亦可導(dǎo)致臟腑氣機(jī)失調(diào)；郁怒傷肝，肝氣不暢，氣滯而血瘀，筋脈失養(yǎng)，虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)而發(fā)為顫病；或肝郁化火生風(fēng)，風(fēng)陽(yáng)暴張，竄入經(jīng)絡(luò)，擾動(dòng)筋脈，而致肢體拘急顫動(dòng)。因此，筆者認(rèn)為血瘀風(fēng)動(dòng)是PDD的基本病機(jī)。臨床常見(jiàn)的頭搖肢顫、行動(dòng)遲緩、情緒低落，甚則神情呆滯、哭笑無(wú)常、語(yǔ)無(wú)倫次等皆為血瘀風(fēng)動(dòng)之象。據(jù)此病機(jī)特點(diǎn)，本研究應(yīng)用具有活血化瘀、熄風(fēng)止顫功效的加味五虎追風(fēng)散治療PDD，取得了良好療效。

加味五虎追風(fēng)散是在著名中醫(yī)古方“五虎追風(fēng)散”基礎(chǔ)上化裁而成的，即在原方基礎(chǔ)上去有毒性的朱砂而加入壯藥大地棕根。方中天麻、僵蠶、全蝎活血化瘀、通絡(luò)熄風(fēng)為君藥；蟬蛻既能祛外風(fēng)，又能熄內(nèi)風(fēng)，解痙止顫為臣藥；制南星苦溫辛烈，善能開(kāi)泄以祛風(fēng)解痙為佐藥；主產(chǎn)于廣西的壯藥大地棕根為仙茅屬植物大葉仙茅的根莖，其微苦，性溫，歸腎、肝經(jīng)，可補(bǔ)腎生髓、祛風(fēng)活血以顧其根；諸藥合用，共奏活血化瘀、熄風(fēng)止顫之功效，切中本病發(fā)病之病機(jī)。近幾年我們的前期研究也發(fā)現(xiàn)，加味五虎追風(fēng)散不僅能改善PD患者臨床癥狀，而且能減少左旋多巴治療PD過(guò)程中出現(xiàn)異動(dòng)癥的時(shí)間[18，19]。同時(shí)，通過(guò)現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，天麻提取物天麻素具有一定的抗抑郁作用，其機(jī)制或許與通過(guò)降低海馬組織炎性因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）水平和增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的含量相關(guān)[20]。

本研究采用UPDRSⅡ、UPDRSⅢ、HAMD、PDQ-39、TESS分別對(duì)患者的日常生活能力、運(yùn)動(dòng)功能、抑郁狀態(tài)、生活質(zhì)量、服藥后副作用等進(jìn)行了綜合的評(píng)估。患者經(jīng)加味五虎追風(fēng)散聯(lián)合多巴絲肼片治療后，其對(duì)UPDRSⅡ、UPDRSⅢ、PDQ-39評(píng)分的改善作用均優(yōu)于對(duì)照組，而對(duì)HAMD評(píng)分的改善程度2組相當(dāng)，但中藥組TESS評(píng)分明顯優(yōu)于西藥組。表明加味五虎追風(fēng)散治療PDD具有良好的臨床療效，不僅能改善患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，而且其改善PPD患者抑郁狀態(tài)的效果與西藥相當(dāng)，而不良反應(yīng)相對(duì)較少。但由于本研究樣本量有限，觀察周期較短，故其確切的結(jié)論及遠(yuǎn)期療效尚需今后擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)治療周期及隨訪時(shí)間等以進(jìn)一步研究驗(yàn)證。