烏梅丸為基本方治療腸易激綜合征的Meta分析

陳秒旬， 鄭耿東， 陳瑞芳

（1.廣州中醫藥大學，廣東廣州 510006；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405）

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一組以腹部不適或腹痛伴大便形狀異常及排便習慣改變為特征的臨床癥候群，且缺乏解釋癥狀的細菌學、形態學及生化代謝異常的證據[1]。IBS在歐美國家患病率高達15%～24%；國內患病率有逐年上升趨勢[2]，女性發病率高于男性，且發病有年輕化趨勢，多見于年齡50歲以下人群[3]。IBS臨床上可分為便秘型、混合型、腹瀉型以及不確定型，其中以腹瀉型為最多見[4]。IBS雖非急危重癥，但對患者的生活質量及日常工作造成的損害程度與充血性心力衰竭、糖尿病、肝硬化及腎功能衰竭等慢性疾病大體等同[5]。目前該病發病機制及病因尚不完全明確，患者精神因素、腸道敏感性增高、腸道炎癥、腸道動力學異常、腦腸軸相互作用以及遺傳因素成為IBS發病機制及病因研究的主要關注點[6]。西醫無根治IBS的方案，主要運用曲美布汀、匹維溴胺、洛哌丁胺等藥物對癥處理，但遠期療效不佳且復發率高。

已有研究證實，中醫藥治療IBS可獲得較好遠期療效且可減少不良反應[7]。中醫古籍中無與IBS對應的病名，一般將IBS歸屬中醫的“腹痛”、“泄瀉”、“便秘”等范疇。IBS中醫病因多牽涉內傷七情、外感六邪、飲食不節、陽氣不足等。臨床中該病多與患者情緒波動有關，如焦慮、暴躁、憂郁、激動等情緒均可誘發或加重癥狀。中醫認為肝氣久郁則乘脾傷脾。正如明代張景岳所言“凡遇怒氣便作泄瀉，必先以怒時挾食，致傷脾胃，故但有所犯，即隨觸而發，此肝脾二臟之病也。蓋以肝木克土，脾氣受傷而然。”烏梅丸為仲景名方，其主要功效為祛寒溫臟，養血通脈，調和陰陽。其中烏梅養肝瀉肝、化陰生津，當歸養血濡潤，黨參健脾助運，桂枝、干姜、附子、花椒、細辛祛寒止痛、溫運腸道，黃柏、黃連固陰清熱。全方以酸甘滋陰，以酸苦泄熱，以辛苦溫陽通降。《傷寒論》中該方用于治療胃熱腸寒的蛔厥證，并提出“又主久利”，這與西醫臨床分型最多見的腹瀉型相合。

烏梅丸融寒性藥與熱性藥于一爐，避免了單用溫腸或清熱難以奏效的弊端。藥理研究[8]表明，烏梅可改善腸道環境，促進膽汁分泌并具廣譜抗菌作用；方中黃連、附子、桂枝、當歸、細辛等可調整腸管運動。在抵抗腸道感染、恢復胃腸功能、調整胃腸蠕動方面，烏梅丸全方有其獨特優勢。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索常用數據庫包括中國知網（CNKI）、維普（VIP）、萬方（Wanfang）、PubMed、the Cochrane library及Embase中的期刊論文、會議論文、學位論文等。檢索時間均從建庫時間至2018年8月。中文檢索詞包括：“腸易激綜合征”、“腸易激”、“腸激惹”、“黏液性腸炎”、“過敏性腸炎”、“烏梅丸”、“烏梅丸加減”、“烏梅湯”、“烏梅湯加減”等。英文檢索詞主要包括：“irritable bowel syndrome”、“IBS”、“colic myoneusosis”、“allergic colitis”、“Wumei Decoction”、“Wumei Pills”、“modified Wumei Pills”、“modified Wumei Decotion”。

1.2 文獻納入標準 （1）文獻類型為采用或未采用盲法的臨床隨機對照試驗。文獻的納入對象的診斷主要參照2003年[9]、2006年版[10]RomeⅢ學術委員會制定的關于IBS的西醫診斷標準，其性別、年齡、種族不限。（2）干預措施：對照組采用常規西藥（包括中藥單體黃連素）對照；試驗組采用烏梅丸（湯）或以烏梅丸（湯）為基本方加減的中藥（若合入其他方劑，則這個方劑的藥物不超出4味）單獨或聯合常規西藥治療，劑型不限。（3）文獻的結局指標：①文獻的主要結局指標為臨床療效。療效標準主要參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]和《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》[12]，前者根據臨床癥狀和評分法分為痊愈、顯效、有效和無效4個等級，后者則包括顯效、有效和無效3個等級。治愈是指患者癥狀、體征消失，癥候積分減少≥70%。顯效：患者癥狀、體征明顯改善，50%≤癥候積分減少＜70%。有效：患者癥狀、體征好轉，35%≤癥候積分減少＜50%。無效：患者癥狀、體征加重或無明顯改善，癥候積分仍在同一級別或高于原級別水平。分析時，總有效率包括治愈率、顯效率及有效率。②文獻的次要結局指標包括血漿P物質水平、不良反應、復發率及癥狀積分（參照《腸易激綜合征中醫診療共識意見2010版》[13]或《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]制定癥候積分，按照無、輕、中、重程度分別記0、1、2、3分）。凡具備以上1項或多項結局指標的隨機對照研究均可被納入。

1.3 文獻排除標準 ①個人經驗、綜述、基礎研究、非隨機對照試驗、動物試驗等相關文獻；②干預措施不符合納入標準，無明確的診斷標準及療效評價指標的文獻。

1.4 文獻篩選和資料提取 按預先制定好的表格，由兩位研究者獨立進行文獻篩選及數據提取，然后交叉核對，若遇意見分歧時，則請教第三方或者通過討論以進一步明確。資料提取內容包括：作者、文獻發表年份、樣本量、性別、患者年齡、病程、干預措施、療程、結局指標等。

1.5 納入研究的質量評價 采用CochraneReviewer’s Handbook推薦的質量評價工具對納入文獻進行質量評價。評價內容包括：①隨機序列產生方法；②盲法實施；③分配隱藏；④結果數據是否完整；⑤是否選擇性報告；⑥其他相關偏倚來源。

1.6 統計方法 采用RevMan 5.3軟件（Cochrane協作網提供）進行Meta分析。效應分析統計量中，計量資料采用平均差（MD），計數資料采用比值比（OR）或風險比（RR）及兩者相對應的95%置信區間（CI）來表示。各研究結果出現異質性因素則進行亞組分析，并采用卡方檢驗。當亞組內各試驗間P≥0.1且I2≤50%，表明試驗間具備統計學同質性，Meta分析選擇固定效應模型；反之，應分析異質性來源，對不存在臨床或方法學異質性的試驗，選擇隨機效應模型。設Meta分析的檢驗水準α=0.05，結果以森林圖呈現，發表偏倚以漏斗圖予以評價。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 首次檢索共獲得126篇文獻，均為中文文獻，最終納入13篇[14-26]，共有患者1 029 例。治療組有 5 篇[14，17，24，25，26]單獨采用烏梅丸（煎）進行治療，有 6 篇[15，16，19，20，21，22]采用烏梅丸加減進行治療，2篇[18，23]采用烏梅丸聯合西藥進行治療。對照組均采用西藥治療。檢索流程詳見圖1。納入文獻的基本特征見表1。

2.2 納入研究的質量評價 最終納入的13篇文獻中，采用隨機數字表法的有 5 篇[17，18，21，23，24]，有 2 篇為對照試驗[15，16]，其余6篇均未說明具體隨機方法；2篇文獻報告采用盲法[14，16]，其余均未提及是否采用；所有試驗皆未報告是否采用分配隱藏；有2篇文獻提及未出現退出及脫落[14，15]，有1篇文獻對照組試驗過程中提到2例患者自行停藥[16]，有4 篇文獻提及“隨訪”[14，15，18，21]，但未明確指出具體隨訪時間，提到不良反應的共有 6 篇[14，15，16，16，23，25]。13篇文獻的總體質量評價結果見圖2。

圖1 文獻檢索流程圖Figure 1 Flow chart for literature retrieval

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 對納入的13個研究進行總有效率的Meta分析。因I2=0%，表明各亞組試驗間的總體異質性小，故采用固定效應模型。結果顯示：與常規西藥對比，采用烏梅丸（湯）加減單用（OR=3.03，95%CI[1.98，4.62]，P ＜ 0.000 01）或聯合常規西藥（OR=4.48，95%CI[1.90，10.59]，P=0.000 6）可提高總有效率；烏梅丸（湯）加減治療IBS總體的總有效率優于常規西藥（OR=3.28，95%CI[2.25，4.79]，P ＜ 0.000 01）。見圖3。

2.3.2 治愈率 對11個研究進行治愈率的Meta分析，因I2=0%，表明各亞組試驗間的總體異質性小，故采用固定效應模型。結果顯示：與常規西藥對比，采用烏梅丸（湯）加減單用（OR=2.59，95%CI[1.80，3.73]，P ＜ 0.000 01）可提高治愈率，但烏梅丸（湯）加減聯合常規西藥與常規西藥組的治愈率比較差異無統計學意義（OR=1.87，95%CI[0.93，3.75]，P=0.08）；烏梅丸（湯）加減治療IBS總體的治愈率優于常規西藥（OR=2.42，95%CI[1.75，3.34]，P ＜ 0.000 01）。見圖4。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 The general data of the included trials

2.3.3 復發率 對納入的2個研究[18，21]進行復發率的Meta分析。因I2=0%，提示研究間異質性可忽略，故選擇固定效應模型進行分析。結果顯示：與常規西藥對比，使用烏梅丸（湯）加減治療IBS可降低臨床復發率（RR=0.21，95%CI[0.11，0.41]，P＜0.000 01）。見圖5。

2.3.4 血漿P物質水平 對納入的3個研究[23，24，25]進行血漿P物質水平Meta分析，因I2=94%，提示研究間存在異質性，故選擇隨機效應模型進行分析。結果顯示：與常規西藥對比，烏梅丸（湯）加減治療IBS可降低患者的血漿P物質水平（MD=15.33，95%CI[12.55，18.11]，P ＜ 0.000 01）。見圖6。

2.4 癥狀積分和不良反應 共有7個試驗[14，15，16，18，20，22，26]對癥狀積分做了統計。由于各試驗的干預措施、計分標準、計分項目及計分選擇時間不一致，故計分結果只能做描述性分析，無法行Meta分析。納入研究的癥狀積分改善情況見表2。各研究者對患者癥狀的側重點不同，其中：關注度最高是腹痛，有7個試驗進行了該項癥狀統計；其次是腹瀉、腹脹，有6個試驗均進行了統計；再次是大便次數、大便性狀、排便急迫感，有3個試驗進行了統計；對于乏力等癥狀則關注較少。癥狀積分的差異與作者研究重點不同、所納入的患者中醫辨證分型不一致、個體差異等因素有關。但烏梅丸（湯）加減單用或聯合西藥在改善胃腸道癥狀上均明顯優于西藥（P＜0.05）。

圖2 納入研究的方法學質量評價Figure 2 Methodological quality evaluations of the included trials

圖3 以烏梅丸（湯）為基本方治療腸易激綜合征的總有效率Meta分析森林圖Figure 3 Forest plot for the total effective rate of Wumei Pills（Decoction）as the basic prescription in treating IBS

13項RCT中有6項報道了不良反應，其中試驗組出現皮疹1例、失眠2例、惡心嘔吐2例、口干1例、肝功能異常1例，對照組出現皮疹1例、失眠2例、口干1例、腹瀉加重2例、腸鳴頭暈及偶發困倦2例，但均未影響兩者療效，并在停藥后自行緩解。兩組不良反應率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），說明烏梅方（湯）加減聯合西藥并未增加不良反應。

2.5 發表偏倚評價 通過制作總有效率的漏斗圖分析，結果可見圖中不完全對稱，提示可能存在發表偏倚。見圖7。

3 討論

圖4 以烏梅丸（湯）為基本方治療腸易激綜合征的治愈率Meta分析森林圖Figure 4 Forest plot for the cure rate of Wumei Pills（Decoction）as the basic prescription in treating IBS

圖5 以烏梅丸（湯）為基本方治療腸易激綜合征的復發率Meta分析森林圖Figure 5 Forest plot for the recurrence rate of Wumei Pills（Decoction）in treating IBS

圖6 以烏梅丸（湯）為基本方降低腸易激綜合征患者血漿P物質水平的Meta分析森林圖Figure 6 Forest plot for Wumei Pills（Decoction）as the basic prescription in decreasing the plasma substance P level of IBS patients

本研究Meta分析結果顯示以烏梅丸為基本方治療IBS能改善其臨床癥狀，提高總有效率、治愈率，降低復發率，改善血漿P物質水平，且安全性良好。在IBS的發生、發展中，胃腸運動異常、內臟感覺過敏、心理壓力、腸道菌群失調和遺傳易感性等因素起重要作用。現代藥理研究表明：烏梅丸在控制炎癥、修復黏膜損害、調整胃腸功能方面有良好效果[27]；烏梅提取液可抑制腸道多種桿菌及球菌；烏梅丸組成藥物細辛和附子中的烏頭堿可抗炎鎮痛，且細辛還可提高免疫力及抗變態反應[28，29]；烏梅丸的干姜有保護胃黏膜、抗病原微生物作用[30]。桂枝、干姜、人參、當歸、附子等可增強機體免疫功能，調節胃腸運動。故烏梅丸具有抗炎、抑菌、調整腸道功能、增強免疫等作用，對治療IBS有確切的療效。

本研究具有以下局限性：（1）所納入的13個試驗方法學質量偏低，有5篇采用隨機數字表法，2篇為半隨機對照試驗，其余僅提及“隨機”，未做詳細說明。報告實施盲法有2項，其余均未提及。所有試驗均未提及分配隱藏方案。以上可導致各類偏倚發生。（2）干預措施不統一，治療組烏梅丸（湯）加減的中藥不完全相同，使干預措施呈現多樣化，影響因素眾多，但主要干預措施均可認為是以烏梅丸（湯）基本方加減。對照組的西藥亦不盡相同。因此本研究結果只能反映以烏梅丸（湯）為基本方加減治療IBS的總體趨勢。（3）所納入研究記錄的療程為14～56 d，差異較大；報道退出及脫落情況的有2項，但未行患者意向治療（ITT）分析；隨訪觀察有4個試驗提及隨訪時間不等，有3個月，亦有6個月，余研究均未提及。（4）療效指標無統一判定標準，納入文獻中共有7個試驗評估治療前后胃腸道癥狀積分，且結果均表明以烏梅丸（湯）為基本方治療IBS改善胃腸道癥狀優于常規西藥，但因為各項試驗的評估時間、計分方式、評估標準以及各研究所關注的癥狀不完全一致，故未對此進行Meta分析。

表2 納入研究的癥狀積分改善情況Table 2 The improvement of symptom scores in the included trials

圖7 納入文獻發表偏倚的漏斗圖Figure 7 Funnel plot for the publication bias of the included trials

綜上，相比常規西藥治療方案，以烏梅丸為基本方加減治療IBS可顯著提高臨床療效，改善胃腸道癥狀，降低復發率，改善血漿P物質水平，且較為安全。由于本研究所納入研究的質量不高、樣本量偏少，導致一定偏倚存在。為給臨床運用以烏梅丸為基本方治療IBS提供可靠度更高的循證醫學證據，應進行多中心、大樣本、高質量的進一步隨機對照研究。