葛酮通絡膠囊治療缺血性腦卒中的藥物經濟學評價※

孟淑輝 宮彤林 歐陽漢霖 李先鑫 秦 健 李曉亮

腦卒中是世界范圍內導致人類死亡的第二原因[1]和首位致殘病因[2]。全球疾病負擔（global burden of disease,GBD）2013年研究表明，中國的缺血性腦卒中年平均發病率為 145.5/10 萬人，復發率高達8.47%[3-4]。根據相關指南和循證醫學提示，缺血性腦卒中早期給予規范治療與其預后呈正相關[5]。目前，缺血性腦卒中的治療主要包括手術治療和藥物治療，但患者個體差異及手術費用等原因的限制，致使手術治療難以達到預期效果，故治療重點多以藥物為主。尤其是近年來人們利用中藥多靶點、多途徑的治療優勢，中西醫聯合應用起到了標本同治的作用[6]。大量研究也證實了中醫藥具有抗血小板、抗炎、抗氧化、保護內皮細胞等藥理作用[7-10]。

葛酮通絡膠囊是由葛根提取制備的現代中藥制劑，葛根總黃酮作為其主要有效成分[11]，具有活血化瘀通絡的作用，常用于治療缺血性腦卒中恢復期的治療。幾項臨床研究也證實了葛酮通絡膠囊在治療缺血性腦中風等方面具有較好的療效[12-13]。隨著醫藥衛生體制改革和藥品支付制度的深入發展，葛酮通絡膠囊的藥物經濟學價值在臨床實際治療中得到了最大程度的體現，對此開展其藥物經濟學評價研究是非常的必要。故本研究從醫療保險支付角度出發，比較其與銀杏葉滴丸治療缺血性腦卒中患者的成本-效果和成本-效用，旨在為臨床應用與準入決策提供科學依據，以更好地對衛生資源進行科學、合理的配置。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究數據來源于《葛酮通絡膠囊治療缺血性腦卒中藥物經濟學評價研究》（安徽九方藥物研究院有限公司企業內部資料），研究對象為全國10 家省市級醫院已確診的缺血性腦卒中患者，共計440 例。時間為2012年5月至2013年5月。其中葛酮通絡膠囊治療隊列288 例，銀杏葉滴丸治療隊列152 例。兩隊列患者在性別、年齡、身高、基線神經功能缺損程度（NIHSS）評分方面比較，差異有統計學意義。見表1。

1.2 研究對象

采用流行病學前瞻性隊列設計，首先根據葛酮通絡膠囊不同地區的銷售情況選擇目標醫院；其次，根據不同醫院的等級采用多階段抽樣方法獲得所需參研醫院；最后，將參加本醫院中臨床確診的缺血性腦中風恢復期患者作為研究對象，并根據臨床實際診治過程中自然給予葛酮通絡膠囊和銀杏葉滴丸治療。

表1 兩治療隊列患者人口統計學特征及疾病情況比較

1.3 觀察時間

根據缺血性腦中風臨床分期和轉歸特點，本次藥物經濟學評價研究觀察時間為90 d，分別于入組時（0 d）、發病后30 d 和發病后90 d 填表。

1.4 評價指標與方法

1.4.1 效果指標Rankin 修訂量表評分（mRS）、日常生活活動能力量表（Barthel 指數）和Barthel 指數。

1.4.2 效用指標及其評估方法效用指標為質量調整生命年（QALYs）。生命質量相關數據采用歐洲五維健康量表（EQ-5D）測量。測量方法為患者分別在入組后當天、入組后第30 天和入組后第90 天隨訪時如實填寫EQ-5D。換算公式如下：效用值U=1－（0.152+0.075×M2+0.418×M3+0.05×S2+0.102×S3+0.044 × U2+0.133 × U3+0.080 × P2+0.194 ×P3+0.063×A2+0.112×A3）。其中，M2～A3為10 個主要的變量，M2、S2、U2、P2、A2為1 分別表示行動、自我照顧、日常活動、疼痛/不舒服、焦慮/抑郁處于第2 水平，其他為0；M3、S3、U3、P3、A3為1 分別表示行動、自我照顧、日常活動、疼痛/不舒服、焦慮/抑郁處于第3 水平，其他為0。

1.5 成本確認與測量

本次研究藥物經濟學評價的成本包括直接成本和間接成本，隱性成本由于難于估計本次研究不予考慮。直接醫療成本多通過收集患者的醫院收費單據獲得，包括掛號費、診療費、藥費、檢查費、住院費、手術費、護理費和材料費等成本；直接非醫療成本多是通過對患者或患者家屬調查獲得，包括交通費、食宿費、營養費等成本；間接成本多指患者因病耽誤自身工作或家庭成員的工作成本，包括患者工資損失及其家屬工資損失。

1.6 評價方法

本研究運用成本-效果分析（CEA）和成本-效用分析（CUA）對葛酮通絡膠囊和銀杏葉滴丸治療缺血性腦卒中急性期患者患者進行藥物經濟學評價；同時，使用增量成本-效果比（ICERs）和增量成本-效用比（ICURs）表示經濟學評價結果。藥物經濟學評價中存在較多不可控的因素，尤其是對于大多數參數測量較難準確，導致分析結果的不確定性，所以應及時對研究中不確定的因素進行敏感性分析。

1.7 統計學分析

本研究數據使用SAS 9.3 軟件進行統計分析。定量指標的描述主要計算例數（N）、均數（Mean）、標均差（SD）、中位數（Median）、最小值（Min）和最大值（Max）；分類指標的描述使用各類的例數（N）和百分數（%）；根據分析指標的分布情況進行選擇，如數據資料若符合正態分布，則可以采用參數檢驗進行分析，如數據資料不符合正態分布且經進一步數據轉換后仍不能符合參數檢驗的要求，則采用非參數檢驗進行分析。所有統計檢驗均采用雙側檢驗，P＜0.05 認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 效果分析

表2為發病后第30 天和第90 天兩組隊列患者不同效果指標與基線時相比的變化情況。統計分析結果顯示，葛酮通絡膠囊隊列mRS≤2 的比例在第30 天時相比于基線比銀杏葉滴丸隊列多提高2.79 個百分點（9.37% vs.6.58%）；在第90 天時多提高3.82 個百分點（16.32% vs.12.50%）。葛酮通絡膠囊隊列Barthel指數≥75 分比例在第30 天時相比于基線比銀杏葉滴丸隊列多提高1.17 個百分點（9.72% vs.8.55%）；在90 天時多提高5.17 個百分點（17.01% vs.11.84%）。葛酮通絡膠囊隊列NIHSS 評分在第30 天時相比于基線降低3.78 分，略低于銀杏葉滴丸隊列的4.24 分，但到第90 天時，葛酮通絡膠囊隊列NIHSS 評分相比于基線降低7.17 分，高于銀杏葉滴丸隊列的6.44 分。

表2 不同時間兩組隊列患者效果指標與基線時差值比較

表3 兩組患者治療前后效用值變化及獲得QALYs 比較(±s)

表3 兩組患者治療前后效用值變化及獲得QALYs 比較(±s)

治療隊列 效用值 治療前 治療后 差值 修正差值 QALYs 葛酮通絡膠囊 0.68±0.18 0.81±0.17 0.13±0.09 0.1387±0.066 0.03418 銀杏葉滴丸 0.72±0.24 0.84±0.21 0.12±0.09 0.1301±0.067 0.03206 F 值 18.0367 2.50 2.88 1.04 1.04 P 值 ＜0.001 ＞0.05 0.0571 ＞0.05 ＞0.05

2.2 效用分析

通過EQ-5D 測量患者效用值變化，通過90 天的治療，葛酮通絡膠囊治療隊列患者效用值平均從基線時的0.68 提高到0.81，提高0.1387 分，略高于銀杏葉滴丸治療隊列的0.1301 分。兩治療隊列QALYs分別為0.03418 和0.03206。見表3。

2.3 成本分析

90 天觀察期內葛酮通絡膠囊治療隊列患者的人均成本（4660.3 元）高于銀杏葉滴丸治療隊列（4489.1 元）。本研究所使用的人均成本由觀察期內實際發生的治療缺血性腦卒中各項費用匯總后計算得出，包括直接醫療成本、直接非醫療成本和間接成本，具體成本構成見表4。

表4 兩治療隊列患者觀察期內人均 成本構成[元,(s)]

表4 兩治療隊列患者觀察期內人均 成本構成[元,(s)]

成本 葛酮通絡膠囊 銀杏葉滴丸 直接醫療成本 掛號費 10.6(6.7) 6.0 (4.4) 觀察藥物成本 1224.2(478.0) 640.5(279.9) 其他藥物成本 270.5(1324.3) 234.7(292.5) 實驗室檢查費 70.2(135.5) 3.8(26.4) 其他費用 105.7(160.2) 99.6(102.2) 直接非醫療成本 899.7(1016.4) 1260.0(1194.9) 間接成本 2079.4(3417.0) 2244.5(1972.4) 總成本 4660.3(3338.0) 4489.1(3168.9)

2.4 成本-效果和成本效用分析

根據以上研究結果可知，對于缺血性腦卒中恢復期90 天的治療，葛酮通絡膠囊治療隊列相比于銀杏葉滴丸治療隊列，成本略高，但獲得更多的QALYs，且在改善患者mRS、Barthel 指數和降低NIHSS 評分上均具有一定的優勢。

成本-效果分析顯示（表5），mRS≤2 比例、NHISS 評分和Barthel 指數≥75 分比例三種效果指標的ICERs 分別為44.8、234.5 和33.1。即每增加1 個百分點的mRS≤2 比例，只需多花費44.8 元；NHISS評分每減少1 個，只需多花費234.5 元；每增加1 個百分點的Barthel 指數≥75 分比例，只需多花費33.1 元。

表5 不同效果指標的成本-效果分析

根據表6成本-效用分析結果顯示，ICURs 為80754.7 元／QALYs，即每多獲得1 個QALY，葛酮通絡膠囊治療隊列患者平均比銀杏葉滴丸治療隊列患者多支付80754.7 元。根據世界衛生組織（WHO）的建議，所增加的成本是值得的，葛酮通絡膠囊治療缺血性腦卒中恢復期相比于銀杏葉滴丸具有一定的成本-效用。

表6 QALYs 成本-效用分析

2.5 敏感性分析

藥物經濟學研究中的數據具有不確定性，對分析結果會產生影響，因此需要進行敏感性分析。本次研究對一些關鍵參數在原有基礎上變動±8%進行發病后90 天單因素敏感性分析，分析結果以旋風圖表示。

2.5.1 影響成本-效果的主要參數圖1結果表明，影響NHISS 評分成本-效果較顯著的變量是間接成本、直接非醫療成本、觀察藥物成本和mRS≤2 比例；當銀杏葉滴丸隊列患者人均間接成本提高8%或葛酮通絡膠囊隊列患者人均間接成本降低8%時，葛酮通絡膠囊與銀杏葉滴丸治療方案相比具有絕對優勢。同樣，影響NHISS 評分比例成本-效果較顯著的變量是NIHSS 評分改善值、間接成本、直接非醫療成本、觀察藥物成本（圖2）；當銀杏葉滴丸隊列患者人均間接成本提高8%或葛酮通絡膠囊隊列患者人均間接成本降低8%時，葛酮通絡膠囊與銀杏葉滴丸治療方案相比同樣具有絕對優勢。圖3結果表明，影響Barthel 指數≥75 分比例成本-效果較顯著的變量是間接成本、直接非醫療成本、觀察藥物成本；當銀杏葉滴丸隊列患者人均間接成本提高8%或葛酮通絡膠囊隊列患者人均間接成本降低8%時，葛酮通絡膠囊與銀杏葉滴丸治療方案相比具有絕對優勢。

圖1 mRS≤2 比例成本-效果敏感性分析

圖2 HINSS 評分改善成本-效果敏感性分析

圖3 Barthel 指數≥75 分比例成本-效果敏感性分析

圖4 QALYs 成本-效用敏感性分析

2.5.2 影響成本-效用的主要參數由旋風圖4可知，影響成本-效用較顯著的變量是QALYs、間接成本、直接非醫療成本和觀察藥物成本。當銀杏葉滴丸隊列患者QALYs 平均提高8%或葛酮通絡膠囊隊列患者QALYs 平均降低8%，葛酮通絡膠囊治療方案相對于銀杏葉滴丸治療方案已成為成本高、效用差的方案；當銀杏葉滴丸隊列患者人均間接成本降低8%或葛酮通絡膠囊隊列患者人均間接成本提高8%，葛酮通絡膠囊治療方案相對于銀杏葉滴丸治療方案每多獲得1 個QALY 需要多付出的成本已高于3 倍人均GDP；從觀察藥物成本來看，即使葛酮通絡膠囊成本提高8%或銀杏葉滴丸成本降低8%，葛酮通絡膠囊治療方案相對于銀杏葉滴丸治療方案每多獲得1 個QALY 需要多付出的成本依然低于3 倍人均GDP。

3 討論

本次葛酮通絡膠囊藥物經濟學評價研究結果表明，與銀杏葉滴丸相比，葛酮通絡膠囊治療缺血性卒中恢復期患者效果更好，在mRS、NIHSS、BI 指數改善方面，葛酮通絡膠囊優于銀杏葉滴丸，且可獲得更多的QALYs。雖然，90 天的恢復期治療中葛酮通絡膠囊隊列患者的人均治療成本高于銀杏葉滴丸隊列（ΔC=171.2 元），但mRS≤2 比例升高、NHISS評分降低和Barthel 指數≥75 分比例提高的ICER 分別只有44.8、234.5 和33.1 元。葛酮通絡膠囊相對于銀杏葉滴丸，提高1 個百分點的mRS≤2 比例僅需多花費44.8 元，降低1 個NIHSS 評分僅需多花費234.5 元，提高1 個百分點的Barthel 指數≥75 分比例僅需多花費33.1 元。ICUR 為80 759.4 元/QALYs，低于3 倍的我國GDP。從社會角度來看，在缺血性腦卒中恢復期的治療中，葛酮通絡膠囊相比于銀杏葉滴丸效果更好，同時也具有相對高的臨床應用價值，具有一定的成本-效果和成本-效用優勢。

鑒于各種原因，本研究也存在一定不足之處。首先，樣本量相對不足，可能對研究結果造成一定的偏差；其次，從藥物經濟學評價考慮，當以QALYs作為效用指標進行評估，觀察時限偏短，不能按照患者疾病和治療進展完整計算QALYs，只能用短期數據來評估，存在一定的局限性。因此，在后期的臨床研究中，還需要通過嚴謹、科學的試驗設計和質量控制，對葛酮通絡膠囊做進一步的研究，為臨床合理用藥提供依據和參考。