慢性阻塞性肺疾病合并肺癌患者的IL-6、IL-8與TNF-α的差異

李林 楊智暉 劉青 梁瑞凱 梁瑞景 馮海利 侯亮 林飛剛

1河北省老年病醫院呼吸內科,石家莊 050011；2武安市第一人民醫院病理科 056300

COPD、肺癌均是呼吸系統發病率、病死率較高的疾病,且COPD 可增加肺癌的風險,是肺癌發病獨立風險因素之一,2種疾病均與肺部對有害氣體或顆粒的異常炎癥反應有關,有研究報道[1],炎性因子在炎癥和腫瘤中均發揮重要作用,COPD所致的慢性炎癥,可引起的肺部反復損傷和修復可增強潛在細胞遺傳錯誤、上皮間質的轉化,最終導致肺癌的發生。因此,對COPD 患者檢測炎癥細胞因子,對肺癌早期篩查有積極價值。本研究將對近年我院收治的COPD 患者和COPD 合并肺癌患者的臨床資料進行回顧性分析,通過檢測炎性因子IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α),以分析其在誘導COPD 致肺癌發生的作用,并為臨床早期篩查肺癌提供理論依據,現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2015年4～10月期間河北省老年病醫院呼吸內科收治的穩定期COPD 合并肺癌患者41例作為試驗組,其中男21例,女20例;年齡(62.9±2.7)歲,年齡范圍為45～73歲。選取病例均符合2015慢性阻塞性肺疾病全球倡議及原發性肺癌診療規范(2015年版)的診斷標準[2-3],且經纖維支氣管鏡穿刺活檢或經細胞學、病理學檢查確診為肺癌,根據最終病理學結果制定TNM 臨床分期：Ⅱ期11期,Ⅲ期14例,Ⅳ期16例;伴有淋巴結轉移19例。另取同期到院收治的穩定期COPD 患者41 例作為對照組,其中男23例,女18例;年齡(63.4±2.5)歲,年齡范圍為47～75歲;COPD 病程(10.3±2.1)年,病程范圍為5～17年。選取病例均符合2015慢性阻塞性肺疾病全球倡議的診斷標準[2],且經臨床癥狀、肺功能檢查、血氣檢查確診。排除預期生存期＜6個月、繼發性肺癌、認知功能障礙、精神疾病史、合并心肝腎嚴重功能障礙者、肺結核、支氣管哮喘、支氣管擴張、慢性支氣管炎、肺炎、肺部良性腫瘤、臨床資料不全、近3個月使用糖皮質激素類藥物及免疫抑制劑、正接受其他臨床試驗研究者。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則,且經患者及家屬同意并簽署知情同意書。2組一般資料比較,差異無統計學意義,具有可比性。

1.2 方法 所有患者于清晨取空腹狀態下的外周血4 ml,置于干燥試管內,離心半徑5 cm,3 000 r/min離心10 min后取上清液,分裝后置于-20 ℃冰箱中儲存。采用日本東芝電氣公司BIORAD Model 550型酶標儀,酶聯免疫吸附試驗法檢測IL-6、IL-8、TNF-α,酶聯免疫吸附試驗試劑盒型號均為96T/48T,檢測步驟均嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.3 觀察指標(1)觀察對比2組IL-6、IL-8、TNF-α水平;(2)記錄試驗組不同分期及是否伴有淋巴結轉移患者的IL-6、IL-8、TNF-α水平。

1.4 統計學分析 所有數據用SPSS 21.0軟件進行統計分析,計量資料均以±s表示,組間比較采用t檢驗,多組間比較采用F檢驗方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組炎性因子檢測結果對比 試驗組的IL-6、IL-8、TNF-α水平均高于對照組,組間比較均有統計學意義(P值均＜0.05)。見表1。

表1 2組IL-6、IL-8、TNF-α水平比較(ng/L,±s)

表1 2組IL-6、IL-8、TNF-α水平比較(ng/L,±s)

注：TNF-α為腫瘤壞死因子α

組別 例數 IL-6 IL-8 TNF-α試驗組 41 186.73±0.92 298.28±27.81 147.51±2.32對照組 41 20.92±22.67 45.47±153.94 86.04±1.05 t 值 25.474 30.941 22.982 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 試驗組不同TNM 分期炎性因子檢測結果試驗組TNM Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的IL-6、IL-8、TNF-α水平隨著臨床分期進展而明顯升高,不同分期組間比較差異均有統計學意義(P值均＜0.05)。見表2。

表2 試驗組不同TNM 分期IL-6、IL-8、TNF-α水平比較(ng/L,±s)

表2 試驗組不同TNM 分期IL-6、IL-8、TNF-α水平比較(ng/L,±s)

注：TNF-α為腫瘤壞死因子α;與Ⅱ期比較,a P ＜0.05,b P ＜0.01;與Ⅲ期比較,c P ＜0.01

TNM 分期 例數 IL-6 IL-8 TNF-αⅡ期 11 145.84±22.39 195.84±28.54 84.63±21.96Ⅲ期 14 179.36±21.47a 250.37±30.36a 134.92±32.64aⅣ期 16 219.97±25.93bc 375.62±50.67bc 189.73±34.82bc F 值 15.320 23.558 21.418 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 試驗組是否伴淋巴結轉移患者IL-6、IL-8、TNF-α水平的比較 試驗組伴淋巴結轉移的IL-6、IL-8、TNF-α水平高于無淋巴結轉移,差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 試驗組是否伴淋巴結轉移患者IL-6、IL-8、TNF-α水平比較(±s,ng/L)

表3 試驗組是否伴淋巴結轉移患者IL-6、IL-8、TNF-α水平比較(±s,ng/L)

注：TNF-α為腫瘤壞死因子α

淋巴結轉移 例數 IL-6 IL-8 TNF-α有 19 214.36±25.39 325.93±29.36 168.34±27.87 22 175.32±22.05 244.67±30.33 124.08±22.09 t 值 15.024 11.671 8.354無P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

3 討論

近年來,隨著工業空氣污染及吸煙等不良嗜好的影響,吸入人體肺部的有害氣體及顆粒物急劇增加,繼而引起慢性氣道炎癥,并導致COPD 和肺癌發病率、病死率逐年增高。其中COPD 是我國呼吸系統常見病、多發病,是呼吸系統疾病重要死因之一;而肺癌已成為全球常見惡性腫瘤,躍居各癌癥之首[4-5]。

有研究報道[6～7],COPD 是肺癌的獨立危險因素,而肺癌亦是COPD,尤其是輕中度COPD 常見合并癥和死亡因素。另據相關流行病學調查顯示[8],有50%～70%肺癌患者合并COPD,而COPD 會使肺癌發生概率增加4～5 倍,此外,COPD 合并肺癌者病情進展比單純肺癌者更快。因此,COPD 與肺癌發生的相關性逐漸成為臨床醫師重點研究課題。盡管COPD 促進肺癌發生、發展的機制尚未完全明確,但美國心肺血液系統學會、美國癌癥學會、歐洲腫瘤內科學會均指出[9～10],慢性炎癥是COPD 和肺癌共有的病理生理特征,同時,基于腫瘤往往發生于慢性炎癥部位及腫瘤活檢組織,并常常能檢測到炎癥細胞的現象,因此,COPD 炎癥反應被認為與腫瘤密切相關。

另有學者指出,肺部各類炎性細胞及其釋放的炎癥因子、誘導的炎癥反應等均可促進炎癥介質等肺部分泌物堵塞氣管,影響肺部換氣功能,并逐漸轉化為以氣流受限為特征的肺部疾病,即COPD,而COPD 以各種炎癥細胞及炎癥因子參與的慢性炎癥為基礎,會對細胞正常生理活動產生干擾,如：促進細胞的增殖分化、誘導上皮細胞發生上皮間質轉化等,為腫瘤細胞生長提供了內環境,腫瘤細胞在慢性炎癥中產生免疫因子不識別的情況,從而易導致肺癌的發生[11];同時,慢性呼吸道炎癥引起支氣管上皮細胞和肺部微環境的轉變,形成一個有利于腫瘤發生的環境,慢性持續性的炎癥亦可以刺激靜止的支氣管干細胞增殖并導致肺上皮細胞的癌變[12];此外,COPD 炎癥反應可出現在細胞惡變之前誘導腫瘤發生,惡變引起炎癥微環境可促進腫瘤發展,炎癥又有助于腫瘤的擴散和轉移,因此,COPD 所致的炎癥反應持續時間越長,腫瘤的發生、發展及轉移的危險性就越高[13]。

炎性因子在COPD 和COPD 合并肺癌中均發揮重要作用,與肺癌密切相關的促炎因子主要有IL、TNF-α、轉化生長因子β、環氧化酶2等,其中炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α 可參與到COPD疾病進程中,通過誘導炎癥細胞遷徙,刺激炎癥因子釋放、激化氧化反應,繼而可引發COPD 發生及進展[14];同時,IL-6、IL-8、TNF-α 還可直接或間接誘導氣道上皮細胞增殖分化,調節細胞周期,破壞細胞外基質,正反饋激活轉錄因子,促進更多的炎性因子產生,以維持肺部炎性微環境,使支氣管上皮細胞轉化為間質細胞[15];各細胞因子引起信號級聯反應,促進肺部慢性炎癥細胞增殖和組織損傷,繼而促使STAT3、STAT1及其他分子的募集與活化,促進肺癌細胞的生長,并可經細胞核因子κB介導的Snail穩定而誘導上皮間質轉化過程,促進腫瘤細胞的遷移及侵襲,且可通過巨噬細胞中的細胞核因子κB 和STAT3調控促血管生成因子,促進肺癌的發生[16-17]。本研究結果顯示,試驗組的IL-6、IL-8、TNF-α水平均高于對照組。試驗組TNM Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的IL-6、IL-8、TNF-α水平隨著臨床分期進展而遞增,且試驗組伴淋巴結轉移的IL-6、IL-8、TNF-α水平高于無淋巴結轉移。結果提示,相較于單純COPD 患者,COPD 合并肺癌患者的IL-6、IL-8、TNF-α 水平更高,后者可促進肺癌的生長及轉移。

IL-6、IL-8、TNF-α 參與到COPD 和COPD合并肺癌的發生及發展中,肺部局部組織慢性炎癥發展為COPD,而COPD 可在炎性因子刺激下會向肺癌方向發展,并與肺癌進展及轉移關系密切,通過對肺癌高危人群早期篩查相關炎性因子,對于肺癌的預防及診治有一定的意義。但炎癥與肺癌之間的關系極為復雜,其信號通路并非獨立單一,而是互相促進,從而表現為一個網絡結構。目前對于其網絡的運作機制尚不完全明確,仍需大樣本、隨機對照雙盲試驗,以進一步深入研究其作用機制,從而為早期預防癌癥提供參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突