抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎患者影像學(xué)特征分析

安彥虹，齊志剛，趙志蓮，閆少珍，盧潔

2007 年DALMAU等［1］發(fā)現(xiàn)了抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體抗體，并首次提出抗NMDA受體腦炎。抗NMDA受體腦炎是一種急性發(fā)作的自身免疫性腦炎，典型的臨床表現(xiàn)包括嚴(yán)重的精神癥狀、記憶力下降、癲癇、意識(shí)下降、不自主運(yùn)動(dòng)［2］。目前，我國(guó)對(duì)該病的大樣本報(bào)道不多，筆者通過回顧性觀察53例抗NMDA受體腦炎患者的臨床資料，總結(jié)其影像學(xué)特征，以加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)其的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年1月—2017年2月于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院診治的53例抗NMDA受體腦炎患者的臨床資料。參考GRAUS等［3］研究，確診抗NMDA受體腦炎需要符合以下3個(gè)條件：（1）下列6項(xiàng)主要癥狀中的1項(xiàng)或者多項(xiàng)：①精神行為異常或認(rèn)知障礙；②言語障礙；③癲癇發(fā)作；④運(yùn)動(dòng)障礙／不自主運(yùn)動(dòng)；⑤意識(shí)水平下降；⑥自主神經(jīng)功能障礙或者中樞性低通氣。（2）抗NMDA抗體陽性：建議以腦脊液基于細(xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)（CBA）法抗體陽性為準(zhǔn)；若僅有血清標(biāo)本可供檢測(cè)，除了CBA結(jié)果陽性．還需要采用基于細(xì)胞組織底物的實(shí)驗(yàn)（TBA）與培養(yǎng)神經(jīng)元進(jìn)行間接免疫熒光法（IIF）予以最終確認(rèn)，且低滴度的血清陽性（1∶10）不具有確診意義。（3）合理地排除其他病因。

1.2 影像學(xué)檢查 磁共振成像（MRI）檢查：應(yīng)用德國(guó)Siemens Trio/Verio 3.0 T MRI掃描儀對(duì)所有患者行MRI常規(guī)序列T1加權(quán)像（T1WI）、T2加權(quán)像（T2WI）、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR），部分患者行擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）、氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-MRS）檢查、釓噴替酸葡甲胺（Gd-DTPA）增強(qiáng)檢查。DWI采用EPI序列，b值選擇為0和1 000 s/mm2，觀察其表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）。1H-MRS檢查：在常規(guī)MRI三維圖像上，根據(jù)病灶特點(diǎn)選擇掃描層面行1H-MRS檢查的感興趣區(qū)定位，感興趣區(qū)一般包括異常信號(hào)區(qū)及對(duì)側(cè)正常腦區(qū)，采用點(diǎn)分辨多體素波譜（multi-voxel PRESS）序列，通過N-乙酰天冬氨酸（NAA）、膽堿（Cho）、肌酸（Cr）的波峰下面積計(jì)算出NAA/Cr、Cho/Cr。

氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET-CT檢查：應(yīng)用上海聯(lián)影Umi510 PET-CT掃描儀，示蹤劑為18F-FDG。

1.3 血清及腦脊液NMDA受體抗體檢測(cè) 應(yīng)用德國(guó)歐盟間接免疫熒光染色試劑盒，在北京協(xié)和醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬同仁醫(yī)院檢測(cè)患者血清、腦脊液NMDA受體抗體。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)及絕對(duì)數(shù)表示，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床特征 53例抗NMDA受體腦炎患者中女24例（45.3%），男29例（54.7%）；年齡6～72歲（其中＜18歲16例，＞45歲8例），中位年齡23歲；病程7 d～2年。9例在外院確診為抗NMDA受體腦炎，其中3例分別于3年前、6年前、13年前曾患病毒性腦炎（1例行腦組織活檢，1例5年前曾患脊髓炎）。

前驅(qū)癥狀為發(fā)熱、頭痛等22例；臨床表現(xiàn)：精神行為異常30例，癲癇發(fā)作26例，運(yùn)動(dòng)障礙/不自主運(yùn)動(dòng)25例，意識(shí)水平下降19例，認(rèn)知障礙16例，中樞性低通氣12例，言語障礙8例；急性起病39例，亞急性起病12例；3例女性合并卵巢畸胎瘤。

2.2 影像學(xué)檢查結(jié)果 MRI檢查：37例（37/53，69.8%）患者顱腦MRI顯示異常，其中12例T2WI、FLAIR顯示腦內(nèi)異常信號(hào)，累及大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)、海馬、島葉、小腦、腦橋、胼胝體、基底核、扣帶回、丘腦（詳見表1、圖1～2）。10例患者行DWI，8例可見輕度擴(kuò)散受限。11例行增強(qiáng)MRI檢查，2例可見輕度強(qiáng)化。33例MRI檢查示雙側(cè)或單側(cè)顳角擴(kuò)大，提示海馬萎縮，其中6例伴全腦萎縮。

7例患者行18F-FDG PET-CT檢查，3例顯示葡萄糖代謝減低，MRI檢查表現(xiàn)為腦萎縮、海馬萎縮，見圖3（本文圖3彩圖見本刊官網(wǎng)www.chinagp.net電子期刊相應(yīng)文章）。

1例患者行1H-MRS檢查，與對(duì)側(cè)正常腦組織相比，異常信號(hào)區(qū)NAA/Cr降低，Cho/Cr升高，未見異常波峰（見圖4）。

表1 12例抗NMDA受體腦炎患者M(jìn)RI檢查結(jié)果Table 1 MRI examination results of 12 patients with anti-NMDA receptor encephalitis

圖1 MRI檢查圖像Figure 1 Image of MRI examination

圖2 DWI和ADC圖像Figure 2 Image of DWI and ADC

3 討論

3.1 常規(guī)MRI檢查 本組患者中37例患者顱腦MRI顯示異常，異常率為69.8%，其中明確顯示T2WI、FLAIR異常信號(hào)者12例，累及大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)、海馬、島葉、小腦、腦橋、胼胝體、基底核、扣帶回、丘腦，其中累及大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)10例，7例累及包括海馬、扣帶回、丘腦、胼胝體及基底核在內(nèi)的邊緣葉，病變位置與相關(guān)文獻(xiàn)［4］相符。11例行增強(qiáng)MRI檢查，只有2例可見輕度強(qiáng)化，并未發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)中報(bào)道的腦膜強(qiáng)化［4］，提示增強(qiáng)MRI檢查可能并不能提高檢查結(jié)果的陽性率。

本組患者顱腦MRI檢查未發(fā)現(xiàn)異常者，臨床上亦表現(xiàn)出不同程度的精神異常、癲癇、不自主運(yùn)動(dòng)、中樞性通氣障礙等，說明MRI檢查結(jié)果與臨床癥狀的嚴(yán)重程度并不完全相關(guān)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相似［5］。

3.2 DWI及18F-FDG PET-CT檢查 10例患者行DWI檢查，8例可見輕度擴(kuò)散受限，GASS等［6］報(bào)道DWI除了用于發(fā)現(xiàn)急性缺血性腦血管病，還可用于診斷例如邊緣系統(tǒng)腦炎等其他疾病，DWI上擴(kuò)散受限程度可能與是否處于急性期的細(xì)胞毒性腦水腫有關(guān)。由于本研究患者首診均未在本院，大部分輾轉(zhuǎn)多地已不在急性期，可能與其在DWI上擴(kuò)散受限的程度有關(guān)。

圖3 MRI、18F-FDG PET-CT檢查圖像Figure 3 Image of MRI and 18F-FDG PET-CT examination

圖4 MRI、1H-MRS檢查圖像Figure 4 Image of MRI，1H-MRS examination

1H-MRS檢查可以反映神經(jīng)元的代謝狀態(tài)，本研究中病變區(qū)NAA/Cr降低、Cho/Cr升高。NAA是神經(jīng)元標(biāo)志物，NAA降低與抗NMDA受體腦炎侵犯腦實(shí)質(zhì)，誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)細(xì)胞功能受損有關(guān)；Cho是細(xì)胞膜磷脂代謝的主要成分，在細(xì)胞增殖、炎癥及發(fā)生脫髓鞘病變時(shí)可以增高［7］。

進(jìn)行18F-FDG PET-CT檢查的7例患者中，3例顯示大腦或小腦皮質(zhì)葡萄糖代謝減低，但其范圍與MRI異常信號(hào)并不一致。有文獻(xiàn)報(bào)道，抗NMDA受體腦炎患者18F-FDG PET-CT檢查多表現(xiàn)為皮質(zhì)和皮質(zhì)下代謝減低，部分患者在疾病早期顱腦MRI檢查無異常信號(hào)，已經(jīng)出現(xiàn)代謝減低［8-10］。也有文獻(xiàn)報(bào)道少數(shù)患者隨著病情的好轉(zhuǎn)，葡萄糖代謝可基本恢復(fù)正常［11-12］，但是本研究中并未有患者復(fù)查18F-FDG PET-CT，因此無法對(duì)比。

3.3 海馬改變 本研究中海馬出現(xiàn)異常信號(hào)者4例，海馬未見異常信號(hào)但體積縮小、顳角擴(kuò)大者30例，其中1例患者在間隔18個(gè)月后復(fù)查，發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)范圍縮小、減少，但雙側(cè)海馬較前明顯縮小、顳角較前明顯擴(kuò)大。FINKE等［13］發(fā)現(xiàn)抗NMDA受體腦炎恢復(fù)期的患者與對(duì)照組比較，雙側(cè)海馬體積縮小，研究證實(shí)了海馬體積的縮小和受損海馬顯微結(jié)構(gòu)的完整與記憶、疾病的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。本組病例中部分患者首次到本院就診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)明顯的海馬萎縮改變，考慮到抗NMDA受體腦炎是一種自身免疫性疾病，據(jù)此可以推測(cè)該病可能隱匿性起病，導(dǎo)致海馬受累，出現(xiàn)海馬萎縮改變，而且患者癲癇發(fā)作、記憶力下降也可能與海馬病變的慢性進(jìn)展有關(guān)。

3.4 與病毒性腦炎鑒別 抗NMDA受體腦炎發(fā)病率尚無明確統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，早期表現(xiàn)的非特異性和多樣性特點(diǎn)，使其常不易與病毒性腦炎相鑒別。抗NMDA受體腦炎患者影像學(xué)并無特征性，常見癥狀為精神癥狀、癲癇，不自主運(yùn)動(dòng)、中樞性通氣障礙是其較特異的表現(xiàn)，復(fù)發(fā)率較高，約50.0%會(huì)于病程發(fā)展過程中出現(xiàn)發(fā)熱［14-15］。文獻(xiàn)報(bào)道，國(guó)外抗NMDA受體腦炎患者腫瘤發(fā)生率為38.1%～58.0%［4，16］，而國(guó)內(nèi)腫瘤發(fā)生率為5.0%～17.8%［5，17-18］，本研究腫瘤的發(fā)生率為5.7%，與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)基本相符。病毒性腦炎MRI表現(xiàn)為腦內(nèi)的多發(fā)或單發(fā)性病灶，多見于雙側(cè)大腦半球額、頂、顳葉及基底核-丘腦區(qū)，可對(duì)稱分布或不規(guī)則分布，亦可累及腦干和小腦，病變主要侵犯顳葉、額葉底部、腦島及邊緣系統(tǒng)，以灰質(zhì)為主，主要位于皮質(zhì)［19-21］，在其后遺癥期，可逐漸出現(xiàn)局限性腦萎縮或彌漫性腦萎縮［22］，這一點(diǎn)與本研究中抗NMDA受體腦炎相似。一般病毒性腦炎具有起病急、常伴上呼吸道感染和消化道前趨癥狀的特點(diǎn)，病程通常不超過3周，有自限性，常呈單相病程，腦脊液中蛋白數(shù)輕度增高，這些臨床表現(xiàn)和影像學(xué)征象結(jié)合，對(duì)臨床鑒別診斷有價(jià)值［23］。

綜上，隨著對(duì)抗NMDA受體腦炎報(bào)道的增加，除了抗NMDA受體腦炎典型的臨床癥狀，顱腦MRI檢查提示的多發(fā)異常信號(hào)，尤其是累及邊緣葉的異常信號(hào)，對(duì)于診斷抗NMDA受體腦炎有較大幫助；而海馬萎縮改變，不僅對(duì)于鑒別診斷有較大幫助，而且結(jié)合其病程可以為患者臨床表現(xiàn)提供合理的病理學(xué)解釋。