非藥物干預對輕度認知功能障礙病人作用的證據總結與評價(二)

認知干預是指通過改變或影響個體已有的認知思維模式來影響個體的(運動)行為水平的各種主動措施，主要包括認知康復、認知訓練、認知刺激等[1]。因其經濟、便利、無創傷、易操作、好實施，不受時間和場地限制[2]，目前已經發展成為維持和增強早期阿爾茲海默病(Alzheimer′s disease，AD)病人認知功能的一項措施[3]。認知功能障礙病因及發病機制極其復雜，與年齡、文化程度、地區差異、日常生活活動能力、心理社會因素、軀體疾病等密切相關。因此，評估病人的認知功能障礙及其嚴重程度，并予以個性化的認知功能訓練，對達到盡可能維持目前的認知功能狀態是十分必要的[4]。近年來，針對輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)的認知干預療效臨床研究不斷增加，相關系統評價逐漸增多，但不同系統評價在文獻質量、結局指標、分析方法等方面有所差異，針對認知干預MCI效果的結論有所不同，本研究通過對MCI認知干預相關研究進行證據總結與評價，探討認知干預對MCI病人的臨床療效，以期為制訂MCI病人相關指南推薦意見提供參考性建議。

1 對象與方法

1.1 納入及排除標準

1.1.1 研究類型

指南、系統評價/Meta分析。

1.1.2 研究對象

符合系列文章——非藥物干預對輕度認知功能障礙病人作用的證據總結與評價(一)[5]中納入標準及其診斷標準的MCI人群。

1.1.3 干預措施

采用單一認知干預，包括認知訓練、認知刺激、認知康復或多種認知干預相結合的干預方式。不限制干預形式(個體化或以小組為單位)、強度、干預時間、頻率。

1.1.4 排除標準

①無法提取數據的文獻；②重復發表文獻；③非中文、英文文獻。

1.2 檢索策略

1.2.1 臨床實踐指南(Clinical Practice Guideline，CPG)的檢索

①檢索資源：中國知網(CNKI)、PubMed及加拿大安大略注冊護士協會(Registered Nurses Associa tion of Ontario,RNAO)官網、美國神經病協會(American Academy of Neurology,AAN)官網、英國國家衛生與臨床優化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)官網、蘇格蘭院際指南網(Scottish Intercollegiate Guideline Network，SIGN)，數據庫檢索時限均為2014年1月—2018年4月。②檢索式：中文檢索式為(“輕度認知功能障礙”或“輕度認知功能損害”或“輕度認知功能減退”)合并(“指南”或“臨床實踐指南”或“指引”或“常規”或“共識”或“推薦”)。英文檢索式為(“cognitive dysfunction”(MeSH terms)or“mild cognitive impairment *”or“mild cognitive disorder”or“mild cognitive decline”or“MCI”or“MCD”)and(“guideline”(MeSH terms)or“guideline *”or“practice guideline”or“consensus *”or“routine *”or“recommendation”)。

1.2.2 系統評價的檢索

①檢索資源：計算機檢索Cochrane Library、PubMed、CINAHL、Web of science、CNKI、維普、萬方數據庫，收集國內外公開發表的關于MCI認知干預的相關系統評價，檢索時限為2014年1月—2018年4月，并輔助追溯參考文獻。②檢索式：中文檢索式為(“輕度認知功能障礙”或“輕度認知功能損害”或“輕度認知功能減退”或“MCI”或“MCD”)合并(“系統評價”或“meta分析”或“Meta分析”或“薈萃分析”或“匯總分析”)合并(“認知干預”或“認知訓練”或“認知康復”或“認知刺激”或“計算機輔助認知訓練”或“定向力訓練”或“定向力”或“記憶訓練”)。英文檢索式為(“cognitive dysfunction”(MeSH terms)or“mild cognitive impairment”(MeSH terms)or“mild cognitive impairment *”or“mild cognitive disorder”or“mild cognitive decline”or“MCI”or“MCD”)and(“meta-analysis as topic”(MeSH terms)or“meta-analysis *”or“systematic review *”or“meta-analysis and systematic review”)and(“cognitive training”or“cognitive retraining”or“cognitive remediation”or“brain training”or“cognitive rehabilitation”or“cognitive stimulation”or“cognitive intervention *”or“cognition-focused intervention *”or“cognition-based intervention *”or“computer-based cognitive training”or“computerized cognitive training”or“memory training”or“memory rehabilitation”or“memory therap *”or“memory group *”or“memory support”or“reminiscence”or“reminiscence intervention *”or“reminiscence therap *”or“reality orientation”or“reality orientation therap *”or“psychomotor performance”)。

1.3 文獻篩選及資料提取

由兩名評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要為：①納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間等；②干預組與對照組病人基本特征，包括納入研究數、樣本量、干預措施、干預時間、干預頻率；③所關注的結局指標和主要結論。

1.4 質量評價

納入研究的質量評價由兩名研究者獨立完成。采用AMSTAR 2量表(A Measure Tool to Assess Systematic Reviews 2，AMSTAR 2)對系統評價/Meta分析的方法學質量[6]進行評價，該量表共含16個條目，其中6個條目為關鍵條目，評價結果分為高、中、低、極低；采用GRADE系統(Grades of Recommendations Assessment Development and Evaluation，GRADE)[7-8]對證據體進行證據質量評價，針對5個降級因素(偏倚風險、一致性、精確性、間接性、發表偏倚風險)進行證據體分級，將證據級別分為高、中、低、極低4個等級。采用AGREE Ⅱ標準(Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation，AGREE Ⅱ)[9-10]對指南的范圍和目的、參與人員、嚴謹性、清晰性、應用性及獨立性6個領域的23個條目及總體質量進行評價，并給出是否推薦使用該指南的意見。每個條目按7分制進行評價，很不同意計1分，非常同意計7分，得分越高，表示指南對該條目考慮的越周全。以標化百分比作為各領域最終得分，標化百分比=(實際分-最低分)/(最高分-最低分)，標化百分比越高，表示指南質量越高。納入研究的質量評價過程中如遇分歧，討論解決，必要時與第3名研究者商議。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

系統評價初步檢索共獲得MCI認知干預文獻137篇，剔除重復文獻后獲得文獻102篇，通過閱讀題目、摘要，排除文獻92篇，閱讀全文后最終納入系統評價文獻4篇[11-14]。文獻篩選流程及結果見圖1。臨床實踐指南初步檢索共獲得文獻706篇，經過逐層篩選，最終僅納入1篇與MCI認知干預相關推薦意見的指南[15]，其內容涵蓋了非藥物管理，如認知療法、運動干預和飲食干預等。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究基本特征

本研究納入的4篇系統評價[11-14]中，3篇[11,13-14]為英文文獻，1篇[12]為中文文獻。各文獻樣本量為224～2 177例。干預組措施包括記憶訓練、記憶康復、計算機認知功能訓練，對照組措施主要為空白對照、常規治療。詳見表1。

2.3 指南質量評價結果

①組內相關系數(ICC)一致性：2名研究者對1部指南評價的ICC值均>0.9，一致性較好。②各領域得分質量評價：該指南在范圍和目的、參與人員、嚴謹性、清晰性、應用性及獨立性的AGREE Ⅱ評價標化百分比分別為66.70%、53.30%、53.10%、72.20%、62.50%、0.00%。指南總體質量較好。

2.4 系統評價研究質量評價結果

本研究采用AMSTAR 2量表對納入的4篇系統評價[11-14]進行方法學質量評價，評價結果詳見表2。

表1 納入研究基本特征

表2 納入研究質量評價結果

注：①研究問題和納入標準是否遵循PICO原則？②是否具有前期設計方案，對于與研究方案不一致處是否進行說明？③系統評價作者在納入文獻時是否說明納入研究的類型？④是否采用了全面的檢索策略？⑤是否采用雙人重復式文獻選擇？⑥是否采用雙人重復式數據提取？⑦是否提供了排除文獻清單并說明其原因？⑧是否詳細地描述了納入的研究？⑨是否采用合適工具評估每個納入研究的偏倚風險？⑩是否報告納入各個研究的資助來源？是否采用了合適的統計方法合并研究結果？是否評估了每個納入研究的偏倚風險對Meta分析結果或其他證據綜合結果潛在的影響？解釋或討論每個研究結果時是否考慮納入研究的偏倚風險？是否對研究結果的任何異質性進行合理的解釋和討論？進行定量合并，是否對發表偏倚(小樣本研究偏倚)進行充分的調查，并討論其對結果可能的影響？是否報告了所有潛在利益沖突的來源，包括所接受的任何用于制作系統評價的資助？④⑦⑨為遴選出影響系統評價制作及其結果效度的6個關鍵條目

2.5 證據體質量分級

考慮到納入研究的方法學質量及樣本代表性，本研究僅對含Meta分析的2篇文獻[12，14]進行證據體分級，詳細列出每個證據體下文獻的GRADE評價細節(詳見表3)，結果表明：計算機認知功能訓練治療MCI后，病人整體認知功能評分高于常規治療病人(整體認知功能評分越高，認知能力越高)[14]，定向能力干預效果優于常規治療病人[12]，注意力效果優于常規治療病人[12]，但兩者記憶力比較，差異無統計學意義[12]。

表3 計算機認知功能訓練與常規治療MCI的證據概要

1) 隨機分組序列的產生方法報告不充分；2) 分配隱藏報告不清楚；3) 盲法未描述；4) 存在無法解釋的異質性；5) 未達到最優信息樣本量

2.6 指南推薦防治措施

2016年中國老年醫學學會認知障礙分會形成中國認知障礙患者照料管理專家共識，建議認知功能訓練頻率為每周5次或6次，每次1 h，強調以病人為主體，時間和強度遵循個體化原則，提出認知功能訓練主要包括記憶力訓練、定向力訓練、語言交流能力訓練等[15]。2017年美國神經病協會(AAN)新發布指南，進一步肯定了認知功能訓練的作用，首次推薦MCI病人進行認知功能訓練(C級推薦)[16-17]。

2.7 主要結局指標

2.7.1 整體認知功能

納入文獻中，兩篇系統評價[11,14]分析了認知干預對MCI病人整體認知功能的影響，其中文獻[11]結果顯示：記憶力訓練對整體認知功能的影響差異有統計學意義[Hedges′g=0.51，95%CI(0.10，0.93)，P=0.02]，但其作用效果較小。而文獻[14]顯示：計算機認知功能訓練對MCI病人有中度及以上益處[k=12，g=0.38，95%CI(0.14，0.62)，P=0.002，I2=44.17%](證據質量為低)。

2.7.2 記憶力

3篇系統評價[11-12,14]分析了認知干預對MCI病人記憶力的影響，文獻[11]和文獻[14]結果顯示：與空白對照/常規治療相比，認知干預能有效改善MCI病人記憶力，兩組比較差異有統計學意義[MD=3.23，95%CI(2.17，4.29)，P<0.000 01][k=9，g=0.74，95%CI(0.32，1.15)，P<0.001]。而文獻[12]顯示：在常規治療基礎上加入計算機認知功能訓練與在常規治療基礎上加入傳統認知功能訓練對記憶力的改善差異無統計學意義[MD=2.45，95%CI(-1.08，5.97)，P=0.17](證據質量為極低)。

2.7.3 不同認知領域

1篇系統評價[12]分析了計算機認知功能訓練對MCI病人不同認知領域的干預效果，結果顯示：在常規治療基礎上加入計算機認知功能訓練對注意力改善情況效果優于在常規治療基礎上加入傳統認知功能訓練[MD=1.28，95%CI(0.04，2.52)，P=0.04]。而定向能力方面，兩組比較差異無統計學意義[MD=1.18，95%CI(-1.86，4.22)，P=0.45](兩項結局指標證據質量均為極低)。

2.7.4 日常生活能力及生活質量

1篇系統評價[13]對MCI病人日常生活能力及生活質量進行了描述性分析，結果顯示：認知訓練對MCI病人日常生活能力有中等效果，但對其生活質量無顯著影響。

3 討論

3.1 MCI認知干預的有效性

本研究結果表明：認知干預可提高MCI病人整體認知功能，且經過認知干預，MCI病人在定向能力、注意力、執行功能等方面得到了提高，但在記憶力方面研究結果不一，原因可能是納入研究認知干預實施方案存在差異且樣本量不足。此外，認知干預的隨訪數據也提示MCI病人持續受益，認知功能訓練可作為有益的嘗試。可見，對MCI病人予以個性化認知干預，對盡可能維持病人目前認知功能狀態是十分必要的。

3.2 MCI認知干預相關系統評價的方法學質量有待提高

盡管系統評價被認為是最佳的證據整合形式，但由于受到方法學質量及納入的原始研究質量影響，應對系統評價結論謹慎對待[18]。本研究采用AMSTAR 2量表對4篇系統評價[11-14]的方法學質量進行評價，結果顯示其整體質量等級為低、中各兩篇。方法學質量缺陷主要表現為均未報告納入研究的資助來源及說明納入研究類型；兩篇系統評價[11-12]未報告潛在利益沖突的來源，這可能潛在影響結果客觀性的利益關系，未來應給予重視；兩篇系統評價[11-12]缺乏前期設計方案、未進行注冊，這可能影響系統評價的嚴謹性，未來制作系統評價前應制訂詳盡的計劃書，遵循計劃書能降低系統評價過程中的偏倚風險；4篇系統評價均未對納入此類型研究的原因進行解釋；1篇系統評價[12]在解釋或討論研究結果時未考慮納入研究的偏倚風險，其質量很可能因原始研究設計方法不嚴謹受到影響；2篇系統評價[11，13]未定量合并分析效應值，僅按結論進行描述，可能導致研究結果偏倚。此外，納入各系統評價所選取的結局指標復雜不一，缺乏統一、標準的效果評價指標。

3.3 MCI認知干預相關系統評價結論的證據強度較低

本研究采用GRADE系統針對定量合成的2篇系統評價[12,14]的4個結局指標即整體認知功能、記憶力、定向能力、注意力進行證據體質量評價，結果表明：1項結局指標為低質量，3項結局指標為極低質量。導致證據質量降級的因素主要包括3方面。①偏倚風險：納入研究在隨機、分配隱藏和盲法方面存在較大缺陷，如隨機方法報告不充分，未提及分配隱藏或未報告盲法，僅個別研究報告采用測量者盲，但計算機認知功能干預由于自身特點，無法做到實施者盲，也很難做到病人盲。結局測評大多是易受主觀影響及需要通過問卷測量的主觀指標，故測量者盲還是很有必要的。②不一致性：不同研究間置信區間重疊程度小，異質性檢驗I2值大，存在無法解釋的異質性，原因可能是不同研究認知干預持續時間、干預實施方案及選取的結局指標測評工具不同，因數據有限，系統評價的作者常無法進行有效的亞組分析。③精確性：納入研究樣本量未滿足最優信息樣本量(本研究行粗略估計，即如果二分類變量資料某證據體事件總發生數<300，連續變量資料某證據體總樣本量<400，則考慮不符合最優樣本量的可能性較大)，以上因素均能導致系統評價結論與真實情況存在較大差異。

4 小結

盡管大量研究顯示：認知干預在MCI人群中具有一定效果，但綜合目前認知干預治療MCI的研究，其方法學質量有待提高。未來研究還需注重：①進行長期效果觀察，且進行定期隨訪，以探究其長期干預效果并設置終點結局指標，如AD的發生率、死亡率等。②利用規范、統一、標準的認知干預模式和測量工具，開展大樣本、長期隨訪隨機對照試驗，進一步探討認知干預對MCI人群的影響。③深入開展系統的研究，闡明其潛在的神經生物學機制，采用科學的研究設計，摸索適宜的認知訓練策略和方式，逐步建立具有可推廣性的認知訓練干預技術，為深入開展MCI預防研究提供基礎。