腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)：從理論到臨床轉(zhuǎn)化及檢查流程的標(biāo)準(zhǔn)化

韓珂，胡漢華

腦血流（cerebral blood flow，CBF）存在于人腦中一個(gè)約600 km長，具備協(xié)同作用且相互連接的血管網(wǎng)內(nèi)。在此血管網(wǎng)系統(tǒng)中，腦動(dòng)脈、小動(dòng)脈和毛細(xì)血管為大腦提供O2、能量和營養(yǎng)，而腦靜脈將CO2和代謝廢物從大腦中排出。腦幾乎沒有能量?jī)?chǔ)備，必須通過血流持續(xù)供應(yīng)O2和能量。

腦血管的適應(yīng)性調(diào)節(jié)機(jī)制有助于保證腦在各種條件下均可獲得充足且適當(dāng)?shù)难汗?yīng)。包括：平均動(dòng)脈血壓（arterial blood pressure，ABP）在一定范圍內(nèi)變動(dòng)時(shí)，保持腦灌注穩(wěn)定能力的CA；腦內(nèi)動(dòng)脈PaCO2/pH改變時(shí)，保持腦灌注穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)的腦血管運(yùn)動(dòng)（舒縮）反應(yīng)性（cerebral vasomotor reactivity，VMR）。以上2種調(diào)節(jié)機(jī)制針對(duì)的是靜息狀態(tài)的腦血流調(diào)控。此外，細(xì)胞活性增加時(shí)，CBF通常也會(huì)增加，這是通過神經(jīng)血管耦聯(lián)（neurovascular coupling，NVC）調(diào)整腦灌注以適應(yīng)大腦活動(dòng)增強(qiáng)時(shí)細(xì)胞功能增加的高代謝需求，又被稱為功能性充血，目前是一個(gè)比較活躍的研究領(lǐng)域。

上述3種腦血管的適應(yīng)性調(diào)節(jié)機(jī)制均通過神經(jīng)血管單元（neurovascular unit，NVU）起作用。傳統(tǒng)NVU位于腦循環(huán)的末段，由小動(dòng)脈、微血管、壁細(xì)胞如血管平滑肌細(xì)胞和周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元及小靜脈構(gòu)成。上述結(jié)構(gòu)不但在神經(jīng)血管耦聯(lián)中各司其職（如壁細(xì)胞具有收縮性，能夠直接調(diào)控血管的直徑和血流），而且與動(dòng)脈、小動(dòng)脈和腦微循環(huán)毛細(xì)血管段的神經(jīng)元之間相互作用；同時(shí)通過介導(dǎo)腦血管擴(kuò)張和收縮的細(xì)胞信號(hào)通路進(jìn)而調(diào)控CBF使其增加和減少[1-3]。在許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的早期階段，當(dāng)CBF調(diào)節(jié)的細(xì)胞和分子機(jī)制異常，CBF、O2輸送和神經(jīng)元活動(dòng)不匹配，出現(xiàn)神經(jīng)血管功能連接中斷，神經(jīng)血管將失耦聯(lián)[4-5]。近年來，NVU的概念逐漸擴(kuò)展為更大范圍的“血管神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”[6-8]，包括在生理和病理?xiàng)l件下維持腦血流所需的全部細(xì)胞及結(jié)構(gòu)，除了傳統(tǒng)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和被星形細(xì)胞端足包裹的基底層、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞，還包括平滑肌細(xì)胞、非毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管周圍神經(jīng)、成纖維細(xì)胞、平滑肌祖細(xì)胞和免疫系統(tǒng)細(xì)胞及側(cè)支血管、血管周圍神經(jīng)和靜脈。正是依賴于這個(gè)血管神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的精細(xì)和復(fù)雜的協(xié)同合作，才實(shí)現(xiàn)了腦血流的精確調(diào)控，支持了大腦正常的穩(wěn)態(tài)和功能。

TCD可以同步動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)顱內(nèi)血管的血流速度（cerebral blood flow velocity，CBFV）。假設(shè)顱內(nèi)血管的直徑不變，血流速度可以代表腦血流。通過TCD監(jiān)測(cè)顱內(nèi)血管的血流速度，得以實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)同步監(jiān)測(cè)生理或病理?xiàng)l件下由外部或者內(nèi)部刺激誘發(fā)的NVU的變化和反應(yīng)，進(jìn)而分析這些機(jī)制調(diào)控下的腦血流改變。

由于人體研究更適合闡述CA的機(jī)制，本文結(jié)合團(tuán)隊(duì)多年的臨床研究積累的經(jīng)驗(yàn)，主要關(guān)注的是人體CA的生理和臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用，包括CA檢查流程的的標(biāo)準(zhǔn)化。

1 腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)的生理

CA的概念由Lassen等在1959年首次提出，是當(dāng)ABP在60～150 mm Hg之間波動(dòng)時(shí)，CBF保持穩(wěn)定的能力。CA保護(hù)腦，避免低血壓導(dǎo)致的腦灌注不足，或高血壓導(dǎo)致的腦充血、過度灌注[9]。

CA的基礎(chǔ)是通過小動(dòng)脈和毛細(xì)血管括約肌調(diào)節(jié)腦血管的阻力（cerebrovascular resistance，CVR）。關(guān)于機(jī)制，主要是4種學(xué)說，包括肌源性、神經(jīng)源性、內(nèi)皮性和代謝反應(yīng)機(jī)制。肌源性張力是壓力增高時(shí)小動(dòng)脈及其平滑肌收縮，壓力降低時(shí)舒張[10]。跨壁壓力快速變化（ΔP=10～25 mm Hg/s）將觸發(fā)血管直徑的即時(shí)變化[11]。跨壁刺激開始和血管機(jī)械應(yīng)答開始之間的潛伏期通常＜250 ms[12]。代謝機(jī)制發(fā)生在較小的血管，局部微環(huán)境的變化會(huì)影響血管舒縮反應(yīng)，例如，低于自動(dòng)調(diào)節(jié)下限的低血壓導(dǎo)致了腦血流降低，進(jìn)而導(dǎo)致CO2蓄積，由于調(diào)節(jié)存在則小血管擴(kuò)張，PaCO2每增加1 mm Hg，腦血流增加近4%。相反，高于CA上限的高血壓導(dǎo)致高灌注和CO2減少，相應(yīng)地血管收縮，PaCO2每降低1 mm Hg，腦血流減少4%[13]。該反應(yīng)已經(jīng)被歸因于腦血管平滑肌對(duì)H+的反應(yīng)[14]。神經(jīng)源性機(jī)制也被稱為“神經(jīng)血管耦聯(lián)”，包括對(duì)中、小直徑血管的控制。神經(jīng)元分泌具有血管活性的神經(jīng)遞質(zhì)，如血管擴(kuò)張劑乙酰唑胺、NO及血管收縮劑5-羥色胺和神經(jīng)肽Y[15]。通過紅外視頻顯微技術(shù)觀察大鼠的神經(jīng)元之間和鄰近的微血管，發(fā)現(xiàn)微血管對(duì)神經(jīng)元間去極化的反應(yīng)是收縮[16]。內(nèi)皮性機(jī)制是指內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生了多種信號(hào)，如內(nèi)皮細(xì)胞分泌血管擴(kuò)張劑NO等，以及血管收縮劑如內(nèi)皮素-1、血栓素A2等，影響正常和疾病狀態(tài)下腦血管的張力[17]。

CA分為2種類型：靜態(tài)的自動(dòng)調(diào)節(jié)和動(dòng)態(tài)的自動(dòng)調(diào)節(jié)。sCA是調(diào)整腦血流適應(yīng)在數(shù)分鐘或者數(shù)小時(shí)內(nèi)緩慢/漸進(jìn)改變的血壓，是在TCD技術(shù)應(yīng)用臨床之前，因無法實(shí)現(xiàn)同步，故記錄的是滯后的數(shù)據(jù)。TCD問世后，由于具有高時(shí)間分辨率，可以實(shí)現(xiàn)即時(shí)同步，故dCA可以在數(shù)秒鐘內(nèi)對(duì)血壓的即時(shí)變化做出反應(yīng)，允許持續(xù)測(cè)量CA，實(shí)現(xiàn)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的逐波分析。

CA及腦血流與晝夜、運(yùn)動(dòng)、強(qiáng)迫呼吸（伴隨著動(dòng)脈血PaCO2的變化）、體位和功能活動(dòng)均有關(guān)，飲食、月經(jīng)周期的激素改變、麻醉劑也是影響因素。所以，在隊(duì)列研究（在相同條件下評(píng)估每例患者）或者個(gè)體前、后比較的縱斷面研究中，進(jìn)行CA實(shí)驗(yàn)時(shí)，必須要考慮這些波動(dòng)因素的影響，以便實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化操作，提高該檢查的可重復(fù)性及多中心之間比較結(jié)果。

2 腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)的檢查方法

動(dòng)物研究發(fā)表始于20世紀(jì)60年代。與爬行動(dòng)物比較，人類更易受直立重力影響，因此，關(guān)于CA的機(jī)制可能不同。而且隨著TCD的引入，直接無創(chuàng)地研究人體受試者已經(jīng)成為可能。CA的檢查方法分類見表1。

sCA是通過藥物干預(yù)實(shí)現(xiàn)腦灌注（血）壓的變化。

dCA包括外界誘發(fā)血壓或者自發(fā)血壓波動(dòng)2種類型。其中外界誘發(fā)的dCA是通過刺激-反應(yīng)的方法，分析血壓快速下降之后，腦血流速度的動(dòng)態(tài)變化（直到腦血流速度再次達(dá)到穩(wěn)定）。簡(jiǎn)而言之，是給予無創(chuàng)的即時(shí)或者周期性的刺激。方法主要如下：①下肢袖帶釋放實(shí)驗(yàn)，用血壓袖帶阻斷雙下肢近端（大于收縮期血壓）2～3 min，然后快速放氣[18]。由于誘發(fā)了收縮期血壓快速下降（大約20 mm Hg），正常情況下，腦血流速度將每秒上升達(dá)20%。下肢袖帶釋放實(shí)驗(yàn)禁忌證是下肢血管病或者下肢骨折[19]。該刺激不能代表日常生活中的生理狀況（如體位變化或者藥物刺激）。下肢袖帶釋放實(shí)驗(yàn)是在仰臥位進(jìn)行的，因此，臥床的患者也適用。②頸動(dòng)脈壓迫實(shí)驗(yàn)或者短暫充血反應(yīng)實(shí)驗(yàn)，指在盡量靠近頸部的位置壓迫頸總動(dòng)脈（注意：壓迫實(shí)驗(yàn)有效的標(biāo)準(zhǔn)是頸總動(dòng)脈血流速度至少下降30%～50%），3 s后再解除壓迫[20]。由于壓迫引起了小動(dòng)脈的代償性舒張，誘發(fā)了短暫的充血反應(yīng)（transient hyperemic response，THR），計(jì)算公式為：THR系數(shù)（transient hyperemic response ratio，THRR）=充血時(shí)血流速度/基線血流速度，其中充血時(shí)血流速度=壓迫解除后2個(gè)收縮期血流速度的均值；基線血流速度=壓迫前5個(gè)收縮期血流速度的均值。正常值是1.105～1.29。壓頸動(dòng)作有產(chǎn)生栓子的風(fēng)險(xiǎn)，且患者不舒服，限制了該方法的重復(fù)應(yīng)用。③瓦氏動(dòng)作（valsalva maneuver，VM）持續(xù)用力吹氣，維持在30～40 mm Hg，持續(xù)15 s能引起血壓變化及相應(yīng)的CA反應(yīng)[21]。但是，胸膜腔內(nèi)壓的增高也會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高，進(jìn)一步降低灌注壓，及存在呼氣末PaCO2增高的可能，是影響CA的干擾因素。④規(guī)律的緩慢呼吸是另一個(gè)有效的方法，但同樣的，也存在增加潮氣量及誘發(fā)測(cè)試期間低碳酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)[22]。⑤“坐-立位實(shí)驗(yàn)”模擬生理狀態(tài)下的血壓下降，受試者坐位持續(xù)5 min（下肢抬高90°），轉(zhuǎn)為立位持續(xù)1 min，5 min后再重復(fù)一遍坐位和立位[23]。該方法與下肢袖帶釋放實(shí)驗(yàn)的結(jié)果類似，已被證實(shí)是有效的[24]。⑥其他誘發(fā)血壓波動(dòng)的方法，如周期性蹲坐、被動(dòng)抬頭直立傾斜實(shí)驗(yàn)、等長握力練習(xí)（需要患者配合）及冷壓實(shí)驗(yàn)，其中一個(gè)較復(fù)雜的技術(shù)是下肢負(fù)壓實(shí)驗(yàn)，將雙下肢置于呈正弦波的負(fù)壓艙（桶）中，實(shí)現(xiàn)血壓的周期性變化，該負(fù)壓導(dǎo)致下肢血流的重新分布和血壓下降[25]。但這個(gè)過程可使肥胖者不適，也不太可能被實(shí)現(xiàn)，更被批評(píng)可能導(dǎo)致?lián)p傷CA本身。

與外界誘發(fā)的CA方法不同，自發(fā)的dCA是記錄血壓和腦血流的自發(fā)的波動(dòng)。該方法始于20世紀(jì)90年代，由于不需要受試者配合任何誘發(fā)動(dòng)作，簡(jiǎn)單易行，在臨床應(yīng)用廣泛，目前是CA的主流檢查方法[26-28]。但由于之后處理的分析方法不同，對(duì)檢查數(shù)據(jù)設(shè)置的要求也不同，而且數(shù)據(jù)的分析方法較復(fù)雜。

3 腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)的分析方法

基于血流、血壓呈線性關(guān)系的假設(shè)，分析數(shù)據(jù)的常用指標(biāo)如下：腦血管阻力（cerebrovascular resistance，CVR）=均值BP/均值CBF（單位：mm Hg·mL-1·min-1）[29]。在TCD的研究中，CVR指數(shù)（CVR index，CVRi）=均值BP/均值CBFV（單位：mm Hg·cm-1·s-1）。搏動(dòng)指數(shù)（pulsatility index，PI）=（收縮期峰值血流速度-舒張期末血流速度）/均值血流速度。PI值是量化微小血管收縮、舒張阻力的常用工具，它與穩(wěn)定條件下的CVR的意義不同，在描述CA的特征時(shí)PI似乎沒那么有用，因?yàn)闂l件改變時(shí)，PI并不總是以與CVR相同的方式做出反應(yīng)[30]。另一個(gè)量化CA的方式是當(dāng)腦血流接近0時(shí)的BP值即為臨界關(guān)閉壓（critical closing pressure，CrCP，單位：mm Hg）。

表1 CA的檢查方法

更復(fù)雜的分析d C A特性的是時(shí)域分析和頻域分析[26-28，31-35]。自動(dòng)調(diào)節(jié)指數(shù)（autoregulation index，ARI）可用于時(shí)域分析[31]。應(yīng)用該指數(shù)的技術(shù)背景是假設(shè)腦血流速度被動(dòng)隨血壓下降，利用計(jì)算機(jī)構(gòu)建了ABP驟降后，CBFV變化的10個(gè)（0～9）標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)答模型曲線。如果被評(píng)估的曲線符合這個(gè)模型且ARI=0，則代表無CA，ARI=9，則代表CA最佳，故ARI 0～ARI 9，代表對(duì)血壓下降的調(diào)節(jié)能力越來越強(qiáng)。這種分析方法最初針對(duì)的是下肢袖帶釋放實(shí)驗(yàn)，也被廣泛用于其他檢查方法[24]。而自動(dòng)調(diào)節(jié)斜率指數(shù)（autoregulatory slope index）作為ARI的替代，評(píng)估CA響應(yīng)斜率的陡度，顯示出與ARI良好的相關(guān)性。恢復(fù)率（the rate of recovery，ROR）=[（CVR指數(shù)的差值/時(shí)間差）/平均ABP的差值]×（腦血流速度/s），是通過分析血壓下降刺激腦血流速度的恢復(fù)時(shí)間，評(píng)估CA的有效性。

另一個(gè)在時(shí)域內(nèi)評(píng)估CA的分析方法是血壓和腦血流速度之間的相關(guān)系數(shù)（the correlation coefficient，Mx），或者皮爾森相關(guān)系數(shù)[32]。每5 s的平均值為一個(gè)單位，再以每3 min為單位（共36個(gè)單位時(shí)間）計(jì)算均值，然后將所得數(shù)值進(jìn)行灌注壓與平均腦血流速度的相關(guān)性分析，這個(gè)相關(guān)系數(shù)被定義為平均速度指數(shù)，若為0或負(fù)值，提示CBFV和CPP之間無關(guān)或負(fù)相關(guān)，即血壓與腦血流速度之間存在時(shí)間差，并非完全同步變化，故CA未受損，調(diào)控正常；若為正值，提示CBFV和CPP之間正相關(guān)，即完全同步變化，故CA受損。Mx是CA隨時(shí)間變化的一個(gè)新的持續(xù)監(jiān)測(cè)的指標(biāo)。與傳遞函數(shù)分析不同的是，當(dāng)線性關(guān)系不存在時(shí)Mx仍然有效。

傳遞函數(shù)分析（transfer function analysis，TFA）是評(píng)估頻域的方法，用于分析逐波的血壓和腦血流之間的關(guān)系[26-28，30，35]。簡(jiǎn)言之，通過分析輸入信號(hào)血壓和輸出信號(hào)腦血流之間的即時(shí)變化，量化CA[30]。該分析方法的參數(shù)是3個(gè)：增益（或振幅），相位差，一致性函數(shù)（簡(jiǎn)稱一致性）。有效的CA使增益衰減，因此，低增益代表CA存在，而高增益提示CA的有效性減弱。CA存在時(shí)血壓和血流之間的相位差是正值，當(dāng)CA能力下降時(shí)，則伴隨著相位差消失，轉(zhuǎn)化為時(shí)域，相位差為0（血壓和血流振蕩之間無時(shí)間延遲）代表CA消失[30，36]。一致性描述的是血壓和血流之間的線性關(guān)系，一致性高提示呈線性關(guān)系，而一致性接近0提示無線性關(guān)系。不同頻段內(nèi)各個(gè)參數(shù)的值和意義不同，需要進(jìn)行區(qū)分，低頻振蕩（也稱為M波）可能反映了交感神經(jīng)張力的變化，這是由平均ABP的自發(fā)變化引起的，而極低頻振蕩（也稱為B波）似乎反映了顱內(nèi)壓的自發(fā)振蕩，并由其他機(jī)制觸發(fā)。CA的分析方法見表2。

4 自發(fā)的動(dòng)態(tài)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)化方案的探討

針對(duì)諸多的CA的檢查方法，對(duì)應(yīng)的CA的分析方法也諸多，但至今無公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)。CA的概念代表了BP（刺激或輸入信號(hào)）和CBF（反應(yīng)或輸出信號(hào)）之間的動(dòng)態(tài)關(guān)系，假設(shè)CA被簡(jiǎn)化為一個(gè)線性控制系統(tǒng)，由于臨床廣泛采用的檢查方法是自發(fā)動(dòng)態(tài)的CBFV與BP波動(dòng)法，那么基于BP自發(fā)波動(dòng)的TFA是目前研究中常用的分析方法。其理論基礎(chǔ)是TFA可獲取頻率依賴的增益和相位評(píng)估，而且還能根據(jù)一致性函數(shù)評(píng)估這些數(shù)據(jù)的可靠性，所以《傳遞函數(shù)分析dCA：源于國際CA研究網(wǎng)絡(luò)的白皮書》推薦了TFA的參數(shù)和設(shè)置，旨在完善和標(biāo)準(zhǔn)化dCA，使檢測(cè)結(jié)果更穩(wěn)定、更可靠[35]。本團(tuán)隊(duì)自1998年首次發(fā)表應(yīng)用頻域方法分析自發(fā)dCA的研究以來，在臨床研究中積累了關(guān)于儀器設(shè)備的選擇、操作步驟、檢查參數(shù)、報(bào)告內(nèi)容及臨床解讀的豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)[26]。

表2 CA的分析方法

4.1 儀器設(shè)備 以TFA分析方法為例，臨床應(yīng)用中的常規(guī)配置：①TCD儀。是無創(chuàng)的檢查設(shè)備。配備2.0/1.6 MHz監(jiān)護(hù)探頭及監(jiān)護(hù)頭架，或者選配4.0/8.0 MHz探頭及其配套的監(jiān)護(hù)頭架（目前深圳市德力凱醫(yī)療設(shè)備股份有限公司可定制）。需要配備實(shí)時(shí)的血流監(jiān)護(hù)軟件。②無創(chuàng)性連續(xù)逐波血壓監(jiān)測(cè)儀。此儀器是無創(chuàng)的檢查設(shè)備。配備手指動(dòng)脈容積夾（即指套，此為消耗品），容積夾按照尺寸分大、中、小規(guī)格，分別匹配不同粗細(xì)的手指。配備校正血壓用的袖帶血壓。③呼氣末CO2分析儀（或模塊）。此儀器是無創(chuàng)的檢查設(shè)備。常采用紅外線法或者質(zhì)譜儀法測(cè)定呼氣末CO2。配備規(guī)格相同的鼻導(dǎo)管（一次性的消耗品）。④連續(xù)心電監(jiān)測(cè)儀。此儀器是無創(chuàng)的檢查設(shè)備。選配。目前大多數(shù)儀器通過CBFV的波形可以間接算出心率，但一些專業(yè)軟件需要配備連續(xù)心電監(jiān)測(cè)。⑤數(shù)據(jù)整合設(shè)備。選配。是整合以上多個(gè)數(shù)據(jù)達(dá)到同步輸入、輸出的設(shè)備（如多功能數(shù)據(jù)采集卡）。⑥選配其他設(shè)備。根據(jù)臨床研究的需要，監(jiān)測(cè)參數(shù)不同，選擇有創(chuàng)或者無創(chuàng)的檢查設(shè)備，如近紅外光譜儀（near-infrared spectroscopy，NIRS），用于無創(chuàng)測(cè)量局部腦氧飽和度；腦組織血氧監(jiān)測(cè)儀，用于無創(chuàng)測(cè)量局部組織氧分壓；腦血氧和血流監(jiān)測(cè)一體機(jī)，屬新型設(shè)備，是以色列Ornim醫(yī)療有限公司的CerOx（將近紅外與局部低功率超聲結(jié)合，配無創(chuàng)探頭）；顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)儀，配顱內(nèi)導(dǎo)管，用于有創(chuàng)測(cè)量顱內(nèi)壓；腦血流和無創(chuàng)連續(xù)血壓監(jiān)測(cè)一體機(jī)，是新型設(shè)備，深圳市德力凱醫(yī)療設(shè)備股份有限公司的EMS-9D Pro（實(shí)現(xiàn)了腦血流及無創(chuàng)連續(xù)逐波血壓監(jiān)測(cè)的同步輸入輸出，配無創(chuàng)自動(dòng)監(jiān)護(hù)探頭、壓力感應(yīng)指套等）。⑦專業(yè)分析軟件。包括離線分析和在線即時(shí)分析軟件。

4.2 操作步驟

①對(duì)檢測(cè)環(huán)境及受試者的一般要求。檢測(cè)需要在有空調(diào)的環(huán)境中，理想溫度是22～24 ℃。如果檢測(cè)靜息狀態(tài)下自發(fā)的CA（基線），應(yīng)該盡量避免干擾，如視覺或者聽覺刺激（包括人員進(jìn)出的干擾）。由于晝夜節(jié)律的變化，推薦在相似的時(shí)間段檢測(cè)，以保證可重復(fù)性。

受試者檢查前至少4 h避免飲用含咖啡因的飲料、巧克力和難消化食物，還須在檢查前至少12 h避免運(yùn)動(dòng)和攝入酒精。保健品和各種藥物也能影響分析結(jié)果（如TFA），需要根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康淖们榭紤]。受試者應(yīng)休息15 min（確保血壓、心率和心搏量穩(wěn)定）后，取仰臥位（需同時(shí)記錄頭的位置）或者坐位（需雙下肢不交叉）檢測(cè)。

②選擇腦血流速度信號(hào)。記錄MCA血流速度之前，先戴監(jiān)護(hù)頭架，固定好探頭，將TCD機(jī)器調(diào)為雙通道單深度模式，監(jiān)測(cè)雙側(cè)MCA，深度分別為50～65 mm，取樣容積10～15 mm3，增益的調(diào)整以血流速度頻譜的包絡(luò)線平滑，無毛刺樣改變?yōu)橐耍ㄔ谂R床工作中發(fā)現(xiàn)，DWL TCD機(jī)器增益調(diào)整為38或者52時(shí)，其頻譜包絡(luò)的平滑效果最佳；而德力凱TCD機(jī)器對(duì)增益無特殊要求）。

雙側(cè)顳窗穿透不良者，可嘗試監(jiān)測(cè)雙側(cè)PCA，深度分別為60～70 mm，取樣容積10～15 mm3，鑒于CA評(píng)估對(duì)腦血流速度包絡(luò)線平滑度的要求比較高，在MCA獲取失敗的條件下，PCA的失敗率也較高。本團(tuán)隊(duì)嘗試應(yīng)用4～8 MHz探頭及頭架（自行研制）監(jiān)測(cè)雙側(cè)ICA顱外段評(píng)估CA，與同側(cè)MCA比較，也是一個(gè)有效的選擇，盡管ICA和MCA的調(diào)節(jié)結(jié)果存在差異[37]。

③選擇血壓信號(hào)。記錄連續(xù)逐波血壓之前，需要高度校準(zhǔn)器對(duì)戴指套側(cè)的手指與心臟的高度差進(jìn)行校準(zhǔn)，避免手的位置的高低對(duì)準(zhǔn)確性的影響。需要同時(shí)用袖帶血壓校正逐波血壓的準(zhǔn)確性。后期的數(shù)據(jù)分析需要保持血壓信號(hào)的連續(xù)性，故建議校正完成后，關(guān)閉血壓的自動(dòng)校正功能。

④選擇呼氣末CO2信號(hào)。記錄CO2波形之前，先將鼻導(dǎo)管的鼻子端放到鼻孔下邊，另一端的采樣管經(jīng)過濾器連接到CO2儀器的進(jìn)氣口。CO2波形的高度代表CO2濃度。由于吸氣中無CO2，呼氣中出現(xiàn)CO2，正常情況下，吸氣期間CO2波形是逐漸下降，呼氣期間逐漸上升。波形出現(xiàn)的頻率是呼吸頻率。監(jiān)測(cè)CO2信號(hào)，用于判斷自主呼吸，以便調(diào)整呼吸維持穩(wěn)定，避免過度通氣或者通氣不足。因CO2會(huì)顯著影響CBF，故應(yīng)記錄和重視任何明顯的PaCO2波動(dòng)（如＞1 mm Hg）。

⑤調(diào)試不同設(shè)備的信號(hào)使之同步化。是否同步化對(duì)CA參數(shù)的差異性很大（尤其對(duì)相位的干擾），所以要特別注意不同設(shè)備的信號(hào)是否存在延遲輸出的問題。

⑥記錄時(shí)間。因TFA分析要求至少是連續(xù)5 min的BP和CBFV數(shù)據(jù)，所以至少連續(xù)監(jiān)測(cè)5 min，要求是在生理?xiàng)l件穩(wěn)定，BP和CBFV的自發(fā)波動(dòng)不間斷的數(shù)據(jù)。由于Finapres的BP設(shè)備存在“physiocals”功能，會(huì)造成BP缺失的短片段，建議BP校正后關(guān)掉該功能，從而避免影響數(shù)據(jù)分析。

實(shí)踐中，鑒于臨床采集數(shù)據(jù)的可用性，建議連續(xù)監(jiān)測(cè)10 min。本團(tuán)隊(duì)比較了5 min和10 min的數(shù)據(jù)分析結(jié)果，雖然兩者的有效性是一致的[38]，但考慮到多中心的可比性，建議還是標(biāo)準(zhǔn)化分析5 min數(shù)據(jù)。

4.3 參數(shù)的預(yù)設(shè) 僅以TFA分析方法為例，該參數(shù)預(yù)設(shè)為TFA分析前的數(shù)據(jù)準(zhǔn)備。

①采樣頻率。推薦BP和CBFV連續(xù)信號(hào)進(jìn)行模擬-數(shù)字轉(zhuǎn)換時(shí)最小采樣頻率為50 Hz（即≥50 Hz）。實(shí)踐中，考慮到設(shè)備及數(shù)據(jù)存儲(chǔ)的可行性，通常推薦設(shè)置較Nyquist頻率高4～5倍。

②數(shù)據(jù)的格式。BP和CBFV信號(hào)的記錄采用2種格式，原始波形和（每搏心跳時(shí)的）平均BP和平均CBFV。2種格式的相關(guān)性很好，但相比較而言，原始波形更易被偽跡等干擾所影響，故推薦采用每搏心跳數(shù)據(jù)，即將BP舒張值的時(shí)間作為每個(gè)心動(dòng)周期的起點(diǎn)、終點(diǎn)，根據(jù)波形曲線下面積計(jì)算每個(gè)心動(dòng)周期的平均BP和CBFV。

③檢查數(shù)據(jù)是否可用。分析BP和CBFV數(shù)據(jù)之前，首先檢查信號(hào)是否存在偽跡，如偽跡連續(xù)存在超過3個(gè)心動(dòng)周期，可以由線性插值插補(bǔ)，不會(huì)影響分析結(jié)果。如果偽跡等干擾持續(xù)時(shí)間過長則應(yīng)刪除該段數(shù)據(jù)。但關(guān)于通過線性插值的插補(bǔ)而刪除的異位搏動(dòng)的最大個(gè)數(shù)，一般認(rèn)為0.03～0.07 Hz頻率范圍插補(bǔ)的缺失＜10 s不會(huì)影響分析結(jié)果，而0.07～0.5 Hz頻率范圍每50 s內(nèi)缺失達(dá)5 s，則分析結(jié)果不可靠，該數(shù)據(jù)應(yīng)棄之。

④缺失數(shù)據(jù)的處理。通常采用插值法，包括線性插值和仿樣插值，推薦采用仿樣插值（即三階多項(xiàng)式）。

⑤為了推進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)化，推薦如下設(shè)置，最小的再采樣頻率4 Hz，去趨勢(shì)（無），正態(tài)化（無），濾波（無），防漏窗（Hanning取樣窗），窗長（≥100 s），窗的疊加度（50%），平滑化[用系數(shù)為（1/4，1/2，1/4）三角形平均窗]，一致性臨界值（95%CI，基于自由度或者M(jìn)onte Carlo模擬）。

備注：關(guān)于設(shè)置④～⑤建議感興趣者查閱英文原文或中文譯文[35，39]。

⑥參數(shù)單位的選擇。一致性函數(shù)無單位。相位的單位用角度（α0）或者弧度（αrad），兩者可以直接換算[公式α0=（αrad/π）×180]。增益的單位用絕對(duì)值（cm·s-1·mm Hg-1）或百分比（%·mm Hg-1）。

4.4 報(bào)告 以TFA分析方法的結(jié)果為例。

4.4.1 報(bào)告內(nèi)容 需要描述特定頻帶范圍內(nèi)的一致性、增益、相位的均值。具體包括3部分：①頻率的范圍。頻率的范圍為0.02～0.5 Hz，最常用的頻帶分段如下：極低頻0.02～0.07 Hz，低頻0.07～0.2 Hz，高頻0.2～0.5 Hz。②每個(gè)頻率范圍內(nèi)的參數(shù)。包括一致性、增益、相位（即時(shí)間差）。③對(duì)應(yīng)參數(shù)的平均值及標(biāo)準(zhǔn)差。報(bào)告內(nèi)容是低、中、高頻段分別對(duì)應(yīng)的一致性、增益、相位的均值和標(biāo)準(zhǔn)差。

備注：如果可能，還需要提供每個(gè)頻段內(nèi)BP和CBFV的功率譜密度，以及BP和CBFV的均值和自身的變異度。由于低于0.02 Hz頻率的BP和CBFV的相位和增益不可信，所以頻率的下限為0.02 Hz。如果數(shù)據(jù)的頻譜分辨率高且數(shù)據(jù)長超過5 min，可以嘗試分析頻率低于0.02 Hz（如0.008 Hz）的數(shù)據(jù)，但需附加說明相關(guān)細(xì)節(jié)。

4.4.2 報(bào)告解讀 結(jié)合了近年臨床研究的實(shí)踐。

參考值：一致性（極低頻：0.51；低頻：0.62；高頻：0.57）；增益（單位：cm·s-1·mm Hg-1，極低頻：0.68，低頻：0.96，高頻：1.20）；相位（單位：角度，極低頻：53.0，低頻：25.4，高頻9.38）（備注：考慮到白皮書中的數(shù)據(jù)未統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)校正，故此參考值中的相位值偏低。）

一致性，正常情況下在0～1之間變化，表示CBFV隨BP變化而變化，通常應(yīng)＞0.4。如果太小，提示CBFV隨BP變化呈非線性關(guān)系，可靠性差，則該數(shù)據(jù)不適于TFA分析。如果等于1，提示CBFV隨BP變化而完全同步變化，正常情況下呈線性關(guān)系的CBFV隨BP的變化是存在時(shí)間差的，雖然貌似可靠性好，但是代表調(diào)節(jié)消失。通常在高頻段內(nèi)一致性高，接近1；低頻段內(nèi)一致性相對(duì)低，故認(rèn)為CA主要在低頻段內(nèi)發(fā)揮作用。

相位差，通常在0°～90°變化，表示調(diào)節(jié)能力從差到好，通常在高頻段內(nèi)幾乎為0°，表示CBFV隨BP同步變化，提示CA差；低頻段內(nèi)是60°左右，提示CA好。

增益，通常＞1或者＜1之間變化。通常在高頻段內(nèi)＞1，表示BP無衰減的傳遞到CBFV，提示CA差；低頻段內(nèi)＜1，表示BP傳遞到CBFV有衰減，提示CA好。

備注：在輸入、輸出數(shù)據(jù)呈線性關(guān)系的前提下，“相位”參數(shù)較其他TFA的參數(shù)更穩(wěn)定。

5 腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)的應(yīng)用

已知某些臨床情況，包括腦外傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血、急性腦出血、急性呼吸窘迫綜合征、重癥監(jiān)護(hù)室的敗血癥和相關(guān)譫妄患者、重度急性腦炎、缺血性卒中（包括ICA狹窄，MCA狹窄等血管狹窄）、糖尿病、血管迷走神經(jīng)性暈厥、神經(jīng)退行性病變（如癡呆）、嚴(yán)重的高血壓、進(jìn)行外科手術(shù)的患者等，尤其是在重癥監(jiān)護(hù)條件下，CA對(duì)于維持穩(wěn)定的腦灌注非常重要。本文針對(duì)臨床的關(guān)注度，重點(diǎn)介紹個(gè)體化最佳血壓/灌注壓的調(diào)控、急性缺血性卒中、AD的CA的應(yīng)用現(xiàn)狀。

5.1 個(gè)體化平均動(dòng)脈壓的調(diào)控 目前CA監(jiān)測(cè)的最新應(yīng)用是，通過監(jiān)測(cè)CA，估算每個(gè)個(gè)體的最佳平均ABP和最佳腦灌注壓，并明確床邊CA監(jiān)測(cè)的可行性。Lucia Rivera-Lara等[40]的綜述總結(jié)了成人和兒童的觀察性研究是通過個(gè)體的CA曲線，估算不同人群的最佳腦灌注壓和最佳平均ABP，且評(píng)估高于或者低于最佳腦灌注壓或者平均ABP與預(yù)后之間的關(guān)系。研究表明，腦灌注壓或者平均ABP與CA監(jiān)測(cè)確定的最佳值有顯著差異者，更易預(yù)后不良，而且在床邊連續(xù)監(jiān)測(cè)CA是可行的，并且有望被直接用于調(diào)控急性期的血壓，具有潛在的指導(dǎo)個(gè)體化血壓管理的應(yīng)用價(jià)值。

有4項(xiàng)研究調(diào)查了成人的急性腦外傷，以自動(dòng)調(diào)節(jié)監(jiān)測(cè)的最佳ABP為基線，評(píng)估其高血壓和（或）低血壓與功能預(yù)后的相關(guān)性。其中一項(xiàng)收集了327例患者的用“壓力反應(yīng)指數(shù)”評(píng)估最佳腦灌注壓的研究發(fā)現(xiàn)，過低的腦灌注壓增加了致命性結(jié)局的發(fā)生率，而過高的腦灌注壓與嚴(yán)重殘疾比例增加相關(guān)[41]。與該研究結(jié)果相似，一項(xiàng)用“低頻CA指數(shù)”評(píng)估最佳腦灌注壓的55例患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)際的腦灌注壓接近低頻自動(dòng)調(diào)節(jié)指數(shù)（基于最佳腦灌注壓）與生存率增加相關(guān)，而多變量模型發(fā)現(xiàn)，實(shí)際的腦灌注壓和最佳腦灌注壓之間的平均絕對(duì)差值是死亡率增加的獨(dú)立相關(guān)因素[42]。另一項(xiàng)對(duì)18例患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，用“壓力反應(yīng)指數(shù)”估算最佳腦灌注壓，實(shí)際腦灌注壓和最佳腦灌注壓之間存在較大差異（＞10 mm Hg）的患者，更易預(yù)后不良[43]。與上述研究相反，一項(xiàng)用新參數(shù)“低頻樣本壓力反應(yīng)指數(shù)”的研究，則未發(fā)現(xiàn)最佳腦灌注壓與死亡或重度殘障之間的相關(guān)性，但該指數(shù)本身對(duì)結(jié)局和最佳腦灌注壓的估算的預(yù)測(cè)價(jià)值也很低[44]。

針對(duì)腦出血（n=25）和動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（n=38）的研究分別顯示，用“壓力反應(yīng)指數(shù)”評(píng)估最佳腦灌注壓和預(yù)后的關(guān)系，未發(fā)現(xiàn)兩者之間有顯著的相關(guān)性[45-46]。而對(duì)121例心臟手術(shù)患者的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，基于“腦血氧定量指數(shù)”預(yù)估的低血壓，與腦細(xì)胞損傷及神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白增高（血清中腦損傷的特征性的生物標(biāo)記物）相關(guān)[47]。

兒童的觀察性研究是通過床邊監(jiān)測(cè)CA評(píng)估最佳平均ABP[48-50]。28例新生兒缺氧缺血性腦病的研究用“血紅蛋白容積指數(shù)”評(píng)估低于最佳平均ABP的血壓及與21～32個(gè)月后存在運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙即預(yù)后不良之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)低溫治療復(fù)溫期間血壓嚴(yán)重低于最佳平均動(dòng)脈血壓的新生兒的預(yù)后差[50]。另一項(xiàng)納入30例6個(gè)月～16歲的創(chuàng)傷性腦外傷兒童的隊(duì)列研究也報(bào)告了類似的結(jié)果，腦灌注壓與最佳腦灌注壓之間的差異中負(fù)偏差的持續(xù)時(shí)間和波幅的大小與預(yù)后不良（GCS評(píng)分≥4分）是相關(guān)的[48]。

值得注意的是，不同人群和可能存在并發(fā)癥的患者，估算的最佳平均ABP或者最佳腦灌注壓的平均值或者中位數(shù)是不同的。例如，腦出血患者的平均最佳腦灌注壓（85 mm Hg）比腦外傷患者（75 mm Hg）高，動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血伴血管痙攣者其最佳腦灌注壓（98 mm Hg）比無血管痙攣者（78 mm Hg）高。與最佳腦灌注壓相比，腦外傷的血壓過高或過低均與嚴(yán)重殘疾有關(guān)，而在接受心臟手術(shù)的患者中，僅僅動(dòng)脈壓過低與腦細(xì)胞損傷有關(guān)，考慮在嚴(yán)重的急性腦損傷、顱內(nèi)壓增高和腦順應(yīng)性差的患者中，可能部分是由于腦灌注壓過大，靜水壓力增高導(dǎo)致腦水腫惡化，從而使顱內(nèi)壓進(jìn)一步增高[41]。

目前關(guān)于指南中推薦的血壓管理的目標(biāo)值是非個(gè)體化的，遺留了許多疑問，如長期高血壓者的最佳血壓是多少？相對(duì)于無腦損傷的患者，急性腦損傷和顱內(nèi)壓增高患者的腦灌注壓的下、上限有不同嗎？上述研究通過CA的調(diào)控實(shí)現(xiàn)的個(gè)體化的最佳血壓，由于其為腦及其他器官提供了最佳的灌注，故與臨床結(jié)局預(yù)后改善密切相關(guān)，說明了實(shí)現(xiàn)個(gè)體化血壓管理的重要性。利用CA實(shí)現(xiàn)評(píng)估最佳腦灌注壓或者血壓是一個(gè)值得重點(diǎn)關(guān)注的領(lǐng)域。目前存在的問題是該項(xiàng)新技術(shù)缺乏隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來確定以最佳血壓或最佳腦灌注壓為基礎(chǔ)進(jìn)行治療的臨床療效。未來，有望以自動(dòng)調(diào)節(jié)為導(dǎo)向，通過前瞻性、大規(guī)模、隨機(jī)對(duì)照臨床研究評(píng)估，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化血壓的調(diào)控。

5.2 缺血性卒中 另一個(gè)重點(diǎn)關(guān)注的領(lǐng)域是急性缺血性卒中。Marcel J.H. Aries等[29]發(fā)表的系統(tǒng)綜述，總結(jié)了23項(xiàng)研究（其中16項(xiàng)針對(duì)急性卒中，7項(xiàng)針對(duì)慢性卒中）。討論了3個(gè)問題：①CA受損了？為什么？CA受損似乎與缺血后血管內(nèi)皮和平滑肌的功能喪失相關(guān)。②受損的范圍多大？不僅較大的梗死，而且腔隙性梗死患者的CA也受損。另一方面，CA受損發(fā)生在雙側(cè)半球，不局限于癥狀側(cè)。但是，由于缺乏縱斷面研究，腔隙性梗死的CA受損是由慢性小血管病引起的，還是由急性梗死引起的，目前尚不清楚。一項(xiàng)小型研究證實(shí)了急性缺血性卒中者雙側(cè)大腦半球的CA受損，與皮層下卒中相比，皮層卒中的CA受損略明顯，而不是顯著差異。③時(shí)間進(jìn)程是什么？隨訪調(diào)查研究顯示，最初幾天內(nèi)CA的受損惡化，較大卒中患者2周后仍持續(xù)存在，而小卒中患者，2周后受損會(huì)恢復(fù)。據(jù)報(bào)道，恢復(fù)期會(huì)持續(xù)3個(gè)月。慢性卒中患者，因?yàn)閻盒愿哐獕夯颊叩腃A受損，卒中后慢性期CA持續(xù)受損時(shí)，其動(dòng)脈高壓可能扮演了一個(gè)角色。而在微血管病的患者中，也發(fā)現(xiàn)了CA受損，并且與慢性白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。除了慢性高血壓的CA受損，CA的相位的界值移向血壓較高側(cè)。這似乎是有意義的，因?yàn)榇竽X可以更好地被保護(hù)去預(yù)防高血壓。但是，在全身低血壓的情況下，大腦可能更易受到低灌注的影響。最近，一些研究者假設(shè)，對(duì)于老年高血壓患者，藥物降低血壓可能改變CA，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷。

CA也已經(jīng)被用于評(píng)估ICA狹窄血流動(dòng)力學(xué)改變的嚴(yán)重度和缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。側(cè)支循環(huán)是重要因素之一，但是，通過小動(dòng)脈舒張降低腦灌注的完整的CA的代償可能也扮演了一個(gè)角色[51-52]。研究發(fā)現(xiàn)，一般說來，與對(duì)側(cè)比較，患側(cè)動(dòng)脈至少達(dá)到70%的狹窄，才能引起狹窄側(cè)血管的CA降低。盡管對(duì)此存在爭(zhēng)議，但與CA未受影響側(cè)比較，調(diào)節(jié)受損側(cè)的卒中風(fēng)險(xiǎn)高，受損的CA本身代表了一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[53]。頸動(dòng)脈手術(shù)中評(píng)估CA，發(fā)現(xiàn)術(shù)后CA功能的整體（部分）有恢復(fù)[54-56]。關(guān)于MCA重度狹窄者的研究顯示，CA受損出現(xiàn)在狹窄側(cè)。雙側(cè)ICA重度狹窄/閉塞者其CA也下降。對(duì)比而言，PCA中度狹窄者，未發(fā)現(xiàn)CA的顯著改變，潛在的原因可能是狹窄程度低。

5.3 癡呆 這是一個(gè)新興的領(lǐng)域，由于在AD小鼠模型中，CA受損嚴(yán)重，因此假設(shè)受損的CA在AD的病程進(jìn)展中起作用（如未保護(hù)腦免受血壓波動(dòng)的影響，因此導(dǎo)致了短暫的低灌注或者高灌注）。但人類研究的初步數(shù)據(jù)未證實(shí)CA對(duì)AD的影響[57]。然而，腦小血管病占全世界癡呆癥的40%左右，包括AD，而且最近的流行病學(xué)、臨床、病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究累積的數(shù)據(jù)表明AD與早期神經(jīng)血管功能障礙是有關(guān)的，有待于進(jìn)一步的研究來闡明AD與CA之間的聯(lián)系[58-66]。

總之，結(jié)合臨床研究的實(shí)踐，在白皮書的基礎(chǔ)上，細(xì)化了CA的標(biāo)準(zhǔn)化方案，包括檢查方法（推薦：記錄自發(fā)的動(dòng)態(tài)的血壓、血流及呼氣末CO2的數(shù)據(jù)）和分析方法（推薦：TFA分析），為臨床科研及進(jìn)一步開展臨床日常診療工作提供了可能，助力于相關(guān)醫(yī)院轉(zhuǎn)化應(yīng)用參考。期待未來更多的中心借助CA的研究解決更多的臨床問題，如對(duì)血壓/灌注壓的個(gè)體化調(diào)控，對(duì)癡呆的早期篩查和干預(yù)等熱點(diǎn)問題。