妊娠期糖尿病女性骨密度及骨代謝干預研究

唐翔 韓萬偉 丁捷

1. 北京市回民醫院外科，北京 100054 2. 北京市回民醫院婦產科，北京 100054

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是一種內分泌代謝性異常疾病，通常認為GDM與胎盤產生的催乳素、孕激素等抗胰島素類激素分泌增加有關，從而引起孕婦的葡萄糖代謝不耐受，導致了胰島素抵抗[1]。以往研究提示[2]，妊娠期女性存在著不同程度的骨量減少，糖代謝異常會加劇骨量的流失。近年來的研究[3]發現，GDM女性體內維生素D3含量低于正常妊娠女性。骨化三醇作為人體內維生素D3最重要的代謝活性產物之一，是臨床上治療骨質疏松的常用藥。為此，筆者進行如下研究，通過給GDM女性補充骨化三醇來研究其是否能夠改善她們的骨代謝及骨密度。相關研究已取得我院倫理委員會的批準。

本次研究對象為在我院建檔與分娩的孕婦。篩查GDM的孕周為孕22～26周。采用衛計委2011年版的《妊娠糖尿病行業診斷標準》，即75 g葡萄糖負荷OGTT試驗：空腹血糖≥5.1 mmol/L，餐后1 h血糖≥10.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥8.5 mmol/L，滿足其中任何一項即可診斷為GDM[4]。研究的骨代謝指標主要包括以下幾項：雙羥基維生素D[1,25-(OH)2-VD3]，甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)，骨鈣素(bone gamma-carboxyglutamic-acid-containing proteins，BGP)，Ⅰ型前膠原羧基末端肽(procollagen type I carboxy-terminal peptide，PICP)，血清鈣(calcium，Ca)。骨密度監測水平參照2014年版的中國骨質疏松癥診斷標準專家共識，絕經前女性采用Z值作為評價標準，即骨量正常(≥-1.0 SD)，骨量減少(-1.0～-2.5 SD)，骨質疏松(≤-2.5 SD)。血糖評價標準為糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)。

1 資料與方法

1.1 病例資料

資料來源為2015年1月至2017年12月在我院婦產科建檔與分娩的孕婦，年齡21～43歲，平均(31.12±4.52)歲，總數2 863名。本研究發現妊娠期GDM孕婦共155例，提示我院2015年至2017年3年間妊娠期GDM發病率為5.41%，平均年齡(31.25±5.19)歲。

1.2 方法

對所有在我院建檔的、符合孕周的孕婦首先進行OGTT試驗。由相關人員對所有經OGTT證實為GDM的孕婦進行篩選，剔除不符合標準孕婦。所有人員均充分知情同意后，簽署相關文件，按照隨機數據表，分為藥物組(A組)，對照組(B組)。所有入組人員在入組當天(T1)檢測骨代謝、Ca及糖化血紅蛋白，并于孕37～39周(T2)再次檢測骨代謝、Ca、骨密度及糖化血紅蛋白。病例入選標準：①經OGTT證實為GDM；②單胎；③無糖尿病家族史，未于孕前診斷為糖尿病；④無其他自身免疫性疾病或代謝性疾病；⑤既往無骨質疏松病史；⑥未服用維生素D、鈣片、雙膦酸鹽等改善骨代謝藥物，孕婦需滿足無甲狀腺疾病或手術史;⑦能配合完成所有檢查項目。不滿足任一條件者不能入選或入組后剔除。

1.3 檢測項目及藥物

采用骨代謝4項試劑[骨代謝標志物質控液，羅氏診斷產品(上海)有限公司)]檢測VD、PTH、BGP、PICP4項骨代謝相關指標;HbA1c采用羅氏E601分析儀及配套試劑盒;采用M402348超聲骨密度儀(Sahara，美國)檢測骨密度，檢測標準為Z值即(受試者的數值-同年齡人均值骨)/同齡人骨密度標準差。藥物組(A組)給予口服羅蓋全(上海羅氏制藥有限公司，規格0.25 μg*10粒，進口藥品注冊證號:H20091084，分裝批準文號:國藥準字J20100056),用藥方式為每次0.25 μg，口服2次/d，除羅蓋全外不再使用其他改善骨代謝的藥物或鈣劑;對照組(B組)給予由上海羅氏制藥有限公司提供的不含有效成分，但包裝完全相同的安慰劑，2次/d，除安慰劑外不再使用其他改善骨代謝的藥物或鈣劑。

1.4 統計方法

本研究所有數據采用SPSS 16.0軟件進行數據處理。使用t檢驗，比較A組與B組各項骨代謝指標的組間和組內差別、骨密度的組間差異、HbA1c的組間與組內的變化，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

A組最初入組78例，最終入組55例，年齡(32.12±5.13)歲;B組最初入組77例，最終入組53例，年齡(31.29±4.37)歲。各項骨代謝指標1,25-(OH)2-VD3(正常值8.0～30.5 ng/mL)、PTH(正常值14.9～56.9 pg/mL)、BGP(正常值11.0～47.0 ng/mL)、PICP(正常值18.0～84.0 ng/mL)及Ca(正常值2.11～2.52 mmol/L)的組間和組內差異見表1。

3 討論

近年來的研究提示，人體的骨代謝與糖代謝有密切的相關性。動物研究[5]表明，BGP相關基因被敲除的大鼠會出現胰島素抵抗與葡萄糖不耐受的現象。人體細胞研究[6]的結果也提示，骨代謝可能通過作用于外周組織器官的形式來影響其對胰島素的敏感性，但具體機制目前還不明確。

本研究采用的骨代謝指標臨床意義在于，VD促進鈣質利用，誘導PTH分泌，當發生VD缺乏時易導致骨量流失[7]。PTH則反映了破骨細胞活性,當PTH增高時可表現為骨骼強度下降[8]。BGP反映了成骨細胞活性,骨質合成活躍時可顯示BGP升高[9]。PICP是占骨有機基質90%的Ⅰ型膠原合成的前體，PICP與骨形成呈正相關[10]。

表1 各項骨代謝指標的各期中位數及t檢驗結果分析Table 1 ttest results of median in each trimester

注：T1時，1,25-(OH)2-VD3、PTH、BGP、PICP及Ca組間比較差異均無統計學意義(P>0.05);T2時，Ca組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，1,25-(OH)2-VD3、PTH、BGP、PICP組間比較差異有統計學意義(P<0.05);T1至T2，B組1,25-(OH)2-VD3、A組及B組的PTH、A組的BGP、B組的PICP、A組及B組的Ca組內比較差異均無統計學意義(P>0.05);T1至T2，A組1,25-(OH)2-VD3、B組的BGP、A組的PICP組內比較差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 骨密度的各期中位數及t檢驗結果分析

Table 2 Analysis of ultrasonic bone density median in each trimester andttest results

骨密度(Z)A組B組t值P值0.27-0.154.3420.033

注：T2時，A組與B組的骨密度比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 HbA1c的各期中位數與t檢驗結果分析

Table 3 Analysis of HbA1c median in each trimester andttest results

HbA1c/%T1T2t值P值A組6.36.11.0360.720B組6.26.21.2110.732t值1.2801.342P值0.6110.533

注：T1及T2時，A組與B組的HbA1c組間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，A組的HbA1c在T1至T2比較，差異無統計學意義(P>0.05),B組的HbA1c在T1至T2比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

人體內VD主要以維生素D2及維生素D3的形式存在，維生素D3以其高濃度與穩定性成為臨床上普遍接受的VD評價指標[11]。骨化三醇是人體內維生素D3最重要的代謝活性產物之一，補充骨化三醇能促進腸道對鈣的吸收，并且調節骨質的鈣化，改善骨質疏松[12]。有研究提示[13]，GDM的VD水平較正常孕婦低。孕期女性的VD水平也較同年齡女性低，這可能是孕期女性骨量流失增加的骨代謝異常原因之一[14]。此外，動物實驗中,予以2-DM大鼠補充VD可以改善動物的胰島素敏感性[15]。

本研究希望通過GDM孕婦補充骨化三醇來了解能否改善其骨密度與骨代謝，同時了解骨化三醇是否會對血糖產生影響。本研究發現，A組的BGP與PICP兩個指標較B組有所改善，骨密度也明顯增加，提示骨化三醇的增加可能改善了成骨細胞的功能，但對GDM血糖的改變沒有影響。本研究使用的骨化三醇劑量安全，監測過程中未發現Ca的異常。

總之，本研究提示對妊娠期GDM女性單純補充骨化三醇，有助于改善GDM孕婦的骨密度，而且不會對血糖產生影響。