抑郁癥和骨質疏松癥關系的研究進展

赫明超 張勇 連音 王擁軍 張巖*

1. 上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200032 2. 教育部筋骨理論與治法重點實驗室，上海 200032 3. 深圳平樂骨傷科醫院，廣東 深圳 518000

抑郁癥是以持續的心境低落和認知功能障礙為主要臨床特征的一種疾病[1]。抑郁癥的終生患病率高達10%～15%，據世界衛生組織統計顯示，目前全球抑郁癥患者達3.22億人，到2020年，抑郁癥可能成為人類第二大疾病[2]。

骨質疏松癥是骨強度下降導致骨折危險性升高的一種骨骼疾病[3]。2016年我國60歲以上老年人骨質疏松癥的患病率高達36%[4]，嚴重威脅著患者的健康與生命。據預測到2030年，中國大陸地區骨質疏松性骨折發生率將達436萬例次/年，至2050年達599萬例次/年，相應的醫療支出分別為178億美元和254億美元[5]，給家庭和社會帶來沉重的負擔。

1 抑郁癥和骨質疏松癥的關系

早在1994年，Schweiger等[6]通過單能定量CT掃描抑郁癥患者的脊柱骨質情況，發現抑郁癥患者的骨密度比正常人低15%。后續大量研究[7-8]也表明抑郁癥是骨質疏松癥的重要危險因素之一，高達15%的抑郁癥患者會出現骨質流失[9]。絕經后女性抑郁癥患者，骨質疏松癥的發病率比沒有抑郁癥狀的女性高2倍[10]。骨質疏松癥患者抑郁癥的發病率也明顯增加，3例患有脊柱骨折的患者出現抑郁癥的幾率增加了3倍[11]。越來越多的研究結果表明，抑郁癥和骨質疏松癥之間存在著緊密聯系。近年來，二者之間的作用機制逐漸成為研究的熱點。

2 抑郁癥患者骨量減少的可能誘發因素

2.1 交感神經系統

交感神經系統是自主神經系統的重要組成部分，廣泛分布于外周組織器官,其中骨生長板和長骨干骺端密度最大，并主要通過腎上腺素能受體在骨代謝中發揮抑制作用[12]。基礎研究[13]中，小鼠的雙側前庭病變導致交感神經過度激活，出現骨形成減少和骨吸收增加的低骨量表現，而β2-腎上腺素能受體敲除和給予β受體阻滯劑普萘洛爾的小鼠則可預防這種現象。在應激狀態下，交感神經的激活對機體功能的調節發揮著重要作用。但抑郁癥患者的交感神經系統活性過度增高，去甲腎上腺素分泌增加，通過抑制成骨細胞的骨形成和促進破骨細胞的骨吸收而影響骨重建。Bab等[14]使用慢性溫和刺激(CMS)模型小鼠證明了抑郁樣行為和骨質流失之間的因果關系。CMS小鼠出現糖水偏愛百分比下降，嗅探、追逐時間減少等抑郁樣行為，同時伴有腰3椎體及股骨遠端干骺端骨小梁數量及體積密度的減少、成骨細胞減少、破骨細胞增加等骨質量和結構的實質性損害。抑郁癥引起的骨質流失與骨骼去甲腎上腺素和血清皮質酮水平的增加有關，β受體阻滯劑可以預防CMS模型小鼠的骨質流失，說明抑郁癥確實能夠通過興奮交感神經系統，影響骨吸收和骨重建，誘發骨質疏松癥。

2.2 下丘腦-垂體-腎上腺軸

下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸是神經內分泌系統的重要組成部分，參與應激反應的控制及身體活動的調節，適應機體需求的變化，維持機體內環境穩定與健康狀態。長期以來，壓力和嚴峻的挑戰被認為是抑郁的危險因素。抑郁可導致壓力系統持續性激活，抑郁時HPA軸的變化反映壓力的變化，調節著抑郁癥狀的表現。應激時，下丘腦分泌促腎上腺皮質激素釋放因子，進而激活垂體分泌促腎上腺皮質激素，最終刺激腎上腺皮質分泌糖皮質激素(主要是皮質醇)[7]。Lopez-Duran等[15]對115名(35例抑郁癥患者和80名健康人)青少年進行了社會性評價冷壓測試，通過結合熱應激和社會評價引發皮質醇應激反應。通過對測試前后唾液皮質醇水平的監測發現，在接觸應激刺激后，抑郁癥患者唾液皮質醇水平的增加程度明顯高于普通人。一項包括1 354名抑郁癥患者和1 052名健康對照者的Meta分析[16]顯示，與對照組相比，抑郁癥患者的唾液皮質醇平均增加了2.58 nmol/L(95%CI: 0.95～4.21)。研究表明，女性青春期皮質醇分泌水平升高可作為后期重度抑郁癥發病的預測指標[17]。皮質醇是激活應激反應的關鍵生理標志物，但過量的皮質醇卻是骨質疏松癥的重要誘發因素，這是抑郁癥誘發骨質疏松的重要原因之一。

2.3 免疫因素

抑郁癥與免疫失調有關，特別是與白細胞介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子增高有關。研究發現[18]IL-1β可以增加骨保護素(OPG)和RANKL的mRNA表達，導致破骨細胞活化，增加骨吸收。TNF-α可直接活化破骨細胞或通過激活RANKL系統活化破骨細胞，增加骨吸收[19]。與健康人相比，抑郁癥患者的IL-1和TNF-α水平升高[20-21]，也有大量證據[22-24]表明細胞因子和炎癥反應與氧化應激狀態密切相關，氧化應激水平的增加可能是抑郁癥誘發骨質疏松癥的另一個潛在途徑[25]。

2.4 維生素D

維生素D是一種調節鈣磷代謝的脂溶性維生素，與骨質疏松的發病密切相關。維生素D缺乏會引起繼發性甲狀旁腺功能亢進，增加骨質疏松癥和骨折的風險，嚴重者可能因此降低骨質量并導致骨軟化[26]。補充維生素D可改善骨密度(bone mineral density, BMD)[27]，每天補充>400 IU的維生素D3可以使非椎骨骨折或髖部骨折的風險減少約10%～20%[26,28]。一項針對52 228名韓國人的研究[29]表明，抑郁癥患者的平均血清維生素D水平[(16.29±6.73)ng/mL]顯著低于非抑郁患者[(17.37±6.64)ng/mL]，血清維生素D水平與抑郁癥發病率呈負相關。Sepehrmanesh等[30]將40例抑郁癥患者分為維生素D組(n=20)和安慰劑組(n=20)，維生素D組患者每周給予一次50 kIU維生素D治療。8周后對所有患者進行貝克抑郁量表(BDI)評估，發現服用維生素D后，抑郁癥患者BDI下降幅度(-8.0)明顯大于安慰劑組(-3.3)，說明補充維生素D有利于改善患者抑郁癥狀。因此，抑郁癥患者維生素D水平降低是抑郁癥誘發骨質疏松癥的重要原因之一。

2.5 瘦素

瘦素是由脂肪組織分泌的蛋白質類激素，具有調控骨代謝的生物學作用。瘦素水平的代謝失衡能夠誘發骨代謝紊亂[31]。一項關于206名受試者(103名健康人和103例抑郁癥患者)的調查研究[32]顯示，抑郁癥患者的血清瘦素水平[(10.9±12.0)ng/mL]明顯低于健康人[(20.3±24.0)ng/mL]。抑郁癥患者血清瘦素水平低下是抑郁癥患者誘發骨質疏松癥的重要原因之一。然而，不同科研團隊關于抑郁癥患者血清瘦素水平的報道還存在著一定的差異。Chen等[33]檢測了407名孕婦分娩時的血清瘦素水平，并在產后3個月使用愛丁堡產后抑郁量表評估其抑郁癥狀。研究發現，產后抑郁的女性患者分娩時的血清瘦素水平(36.5 ng/mL)明顯高于無產后抑郁癥狀女性(14.5 ng/mL)，分娩時高血清瘦素水平可作為出現產后抑郁癥狀的預測標志物。因此，抑郁癥患者血清瘦素水平的改變以及其在抑郁癥誘發骨質疏松癥病理過程中的生物作用還有待深入探索。

2.6 抗抑郁藥

研究表明在治療劑量下，抗抑郁藥的使用與骨礦物質密度降低和骨折風險增加有關。一項涉及117 494名瑞典人的隊列調查[34]顯示， 50歲以上且在1年內有過髖部骨折史的患者中，髖部骨折的發生風險與抗抑郁藥物使用顯著相關[RR=1.90(1.55～2.32)],RD=3.1(2.0～4.3)]。

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)作為臨床中廣泛使用的抗抑郁藥，能抑制突觸前神經元對5-羥色胺的再攝取，從而維持突觸間隙更高水平的5-羥色胺并增加突觸后神經傳遞。但是，大量文獻報道SSRIs的使用與骨折風險增加有關。一項涉及906 422名挪威人的隊列調查[35]顯示，原發性髖部骨折患病率為4.4%，接觸抗抑郁藥物且伴有髖部骨折的患者為4.7%。研究還發現，SSRIs增加髖部骨折的風險(SIR=1.8, 95%CI: 1.7～1.8)明顯高于三環類抗抑郁藥(SIR=1.4, 95%CI: 1.3～1.5)。雖然關于使用SSRIs和骨折風險之間的關聯性可能因藥物劑量、用藥時間、患者年齡或性別有所不同，但在停止使用SSRIs后，髖骨、股骨骨折的OR值從2.31(95%CI: 1.94～2.76)顯著降低為1.64(95%CI: 1.14～2.35)[36]。

3 總結

大量研究表明，抑郁癥是骨質疏松癥的重要危險因素。抑郁癥患者的骨密度比正常人低，更易誘發骨質疏松癥，可能與交感神經系統興奮性增強、下丘腦-垂體-腎上腺軸激活、IL-1β和TNF-α等炎癥因子增高、血清維生素D水平較低、瘦素水平變化及抗抑郁藥的使用有關(圖1)。無論具體原因如何，抑郁癥患者都應考慮進行骨質疏松癥的篩查，并且在抑郁癥合并骨質疏松癥患者的用藥開發方面尚有很大的研究與創新空間。

圖1 抑郁癥誘發骨質疏松癥的可能因素Fig.1 Possible factors involved in osteoporosis induced by depression