以皮膚損害為首要表現的巨細胞病毒感染一例

陳怡雯 蘇婷 張美華 崔婷 魯嚴 蘇忠蘭

1南京醫科大學第一附屬醫院皮膚科 210029；2南京醫科大學第一附屬醫院檢驗科 210029

巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）是一種機會感染性病原體，正常人感染后可無癥狀或僅表現為一過性發熱、乏力、白細胞減少、血小板減少、肌肉酸痛等，但在免疫抑制患者，可表現為多器官損害，甚至導致死亡。10%～25%的CMV感染者可出現皮疹，但是由組織學證實的皮膚巨細胞病毒感染很少見，可能由于其臨床表現缺乏特異性及病理改變不易識別，極易造成漏診和誤診。累及皮膚的巨細胞病毒感染患者病情發展極為迅速，皮損出現后6個月內患者死亡率高達85%，因此對該病早期診治具有重要意義［1］。以“巨細胞病毒”、“皮膚”、“紅斑狼瘡，系統性”等為關鍵詞檢索中國生物醫學文獻服務系統、中文生物醫學期刊數據庫、維普資訊網、中國知網、萬方醫學網等數據庫（建庫至2017年10月），發現合并CMV活動性感染的系統性紅斑狼瘡（SLE）患者混合感染的發生率高，呼吸道、皮膚黏膜、口腔為合并感染最常見的部位，病原多為EB病毒、單純皰疹病毒、金黃色葡萄球菌、鮑曼不動桿菌、曲霉菌等，但皮膚CMV感染未見報道。我們診治1例SLE伴皮膚CMV感染。

病歷資料

患者女，46歲，因口周水皰、糜爛、痛3個月，左臂紅斑、水皰、糜爛6周于2016年12月就診。患者3個月前出現口周水皰，逐漸增多增大，相互融合，繼而糜爛、結痂，水皰破裂，張口活動時伴明顯疼痛。6周前左前臂出現紅斑、水皰，水皰破裂糜爛，范圍漸擴大，遷延不愈。2周前左上臂出現與前臂類似的紅斑、水皰。病程中患者有一過性發熱，熱峰38.3℃，伴乏力、納差。既往患系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎12年；2004年于蘇州大學附屬第一醫院行腎臟穿刺示WHO病理分型為Ⅳ型彌漫增殖性腎炎，近5年未隨訪。此次就診前5個月出現狼瘡活動，于外院住院治療（甲潑尼龍80 mg/d，嗎替麥考酚酯1.5 g/d，羥氯喹0.2 g每日2次），病情好轉后緩慢減量，現口服醋酸潑尼松30 mg/d，嗎替麥考酚酯1 g/d。

皮膚科檢查：見圖1。口周見不規則水皰，部分糜爛結痂，相互融合；左前臂屈側見一直徑約6 cm的暗紅斑，紅斑中央見直徑約4 cm的糜爛面，上有少許血性滲出；左上臂見一約3 cm×2 cm大小紅斑，中央可見一松弛性水皰；腹部見彌漫性瘀點、瘀斑，壓之不褪色；口腔、生殖器黏膜未見異常。皮損組織病理（左上臂）：表皮松解壞死，表皮內水皰形成，并可見氣球樣變及網狀變性，水皰內見含有多個核的巨細胞及鷹眼樣病毒包涵體，真皮淺中層血管周圍及膠原間見大量以淋巴細胞為主的炎癥細胞、外滲的紅細胞及核塵，個別血管管壁見中性粒細胞（圖2A、2B）。進一步用人CMV病毒核酸定量檢測試劑盒（廣州市中山大學達安基因股份有限公司）通過熒光定量PCR進行病毒載量檢測：左前臂皮損分泌物CMV DNA 1.31×103拷貝/ml（參考值＜500拷貝/ml，圖3），EBV DNA陰性；血清CMV DNA、EB病毒（EBV）DNA均陰性。病毒血清學檢查：抗CMV IgG陽性，抗CMV IgM陰性。1周后再次檢測，患者血清CMV DNA 8.04×103拷貝/ml，尿液CMV DNA 1.64×104拷貝/ml。左上臂皮損免疫組化染色：表皮松解的大細胞內CMV抗原染色陽性（圖2C），單純皰疹病毒陰性。抗HIV抗體陰性。T細胞亞群：CD4+T細胞0.273（參考值0.285～0.605），CD3+CD4+細胞/CD3+CD8+細胞比值0.78（參考值0.9～3.6），余未見異常。

圖1 皮膚巨細胞病毒感染患者治療前臨床表現1A：口周不規則水皰，部分糜爛結痂；1B：左前臂屈側紅斑，上有糜爛滲出，邊緣結痂；1C：左上臂紅斑，中央見一水皰 圖2左上臂皮損組織病理及免疫組化檢查2A：表皮松解壞死，真皮淺中層血管周圍及膠原間見大量淋巴細胞為主的炎癥細胞及核塵（HE×100）；2B：壞死表皮內見病毒包涵體樣結構（HE×400，箭頭所示）；2C：免疫組化染色示巨細胞病毒抗原染色陽性的巨細胞（×400，箭頭所示）

診斷與治療

結合以上臨床表現及輔助檢查，診斷為皮膚巨細胞病毒感染。

治療前檢測患者腎功能，示血肌酐238.3 μmol/L（換算后肌酐清除率約24.7 ml/min），予更昔洛韋膠囊500 mg每日1次口服，氧化鋅油及更昔洛韋軟膏外用，2周后口周水皰、血皰逐漸愈合，前臂糜爛面逐漸縮小、結痂（圖4）。但隨后患者出現重癥肺部感染，病情發展迅速，3周后因多臟器功能衰竭死亡。

討論

根據病毒感染時序，CMV感染可分為原發感染、潛伏感染和病毒再激活。原發感染即宿主初次感染CMV，可無癥狀或者癥狀較輕，隨后進入潛伏感染狀態，當機體免疫力（尤其細胞免疫）下降或者處于免疫抑制狀態時，病毒可以再激活，累及多種器官，如消化道、肺、肝臟、腦、腎臟、心臟、視網膜、骨髓、皮膚等，往往預后不佳或導致死亡。CMV再激活的主要危險因素包括：宿主一般情況差（如年齡大、白細胞減少、淋巴細胞減少、低丙種球蛋白血癥等）、有基礎疾病及免疫抑制程度重和持續時間長［2］。美國移植協會根據有無病毒復制及臨床癥狀作以下定義［3］：CMV感染指存在CMV復制，不管有無臨床癥狀（不同于CMV潛伏感染）；CMV病指存在CMV復制并引起相應臨床癥狀和體征。皮膚CMV感染可認為是CMV病的一種類型。

由組織學證實的皮膚CMV感染很少見［1］。Nakoneczna和Kay［4］于1967年報道1例既往體健的老年女性皮膚CMV感染表現為肛周潰瘍。隨著器官移植及AIDS患者的增多，皮膚CMV感染報道逐漸增多，但往往只見于這兩類患者［5-6］，其他情況很罕見［7-9］。皮膚CMV感染臨床表現缺乏特異性，可為斑疹、丘疹、潰瘍、結節、疣狀斑塊、硬斑、紫癜、瘀斑、水皰等多種類型皮損，以肛門及外生殖器部位潰瘍最為常見［10，5-6］，這與消化道受累在CMV感染中最常見相一致，可能與消化道中再激活的病毒隨糞便排出時感染肛周皮膚有關［11］。本例患者有紅斑狼瘡病史，皮疹出現前2個月開始接受糖皮質激素及嗎替麥考酚酯的聯合治療，CD4+T細胞降低，CD4/CD8比值降低，提示免疫功能尤其細胞免疫功能降低，為CMV的再激活提供了條件。該患者皮損表現多樣，有紅斑、丘疹、水皰、糜爛、紫癜等，或許反映了CMV引起皮膚病變的動態改變。該患者出現多處皮疹，可能是病毒感染血管內皮細胞或發生病毒血癥后血行播散的結果［12］。該病診斷主要依靠輔助檢查。

圖3 巨細胞病毒（CMV）DNA熒光定量PCR擴增曲線3A、3B：分別為患者皮損分泌物和血清CMV DNA擴增曲線（箭頭所指），左側4條為標準曲線

圖4 皮膚巨細胞病毒感染患者治療后臨床表現4A：口周糜爛愈合；4B：左前臂糜爛愈合結痂，范圍縮小；4C：腹部彌漫性大小不等瘀點瘀斑

CMV磷 酸化 糖蛋 白65（pp65）抗原 和CMV DNA檢測可輔助診斷及監測治療效果［13］。pp65抗原檢測是根據外周血白細胞中CMV pp65抗原水平估計被感染細胞的數量從而評估病毒復制量，具有較高的敏感度和特異度，但因檢測對象為白細胞，在白細胞減少的患者，檢測敏感度降低。CMV DNA檢測敏感度高，且全血比血漿病毒載量更高，可更早檢測出CMV DNA。CMV DNA載量≥3倍升高提示病毒復制，但組織侵襲性CMV病患者pp65抗原及CMV DNA檢測結果可為陰性或呈低水平陽性。上述兩種檢測方法的結果具有較好的一致性［13-14］，但仍推薦聯合使用以提高感染檢出率。本例患者于皮疹出現3個月后初次檢查血清CMV-DNA為陰性，1周后轉為8.04×103拷貝/ml，提示免疫功能損害、病毒迅速復制。

組織學發現常常是該病的診斷線索，雖敏感度不高，但具有較強的特異度。被病毒感染的細胞腫大變圓，出現特征性巨細胞，其核內可見由透明暈包繞的圓形、嗜堿性鷹眼樣包涵體，胞質內也可見群集分布的包涵體。包涵體多出現于血管內皮細胞，也可在成纖維細胞、巨噬細胞及汗腺導管上皮等細胞中。有學者認為光鏡下找巨細胞有至少12%的假陰性可能，因此懷疑CMV感染時應常規行免疫組織化學染色以提高敏感性［6-7］。

用血清學方法測CMV IgG、IgM早期診斷價值不高，因為血清學轉化耗時較長。IgG陽性提示既往感染，IgM在原發感染及病毒再活化時可陽性，但免疫抑制的患者可陰性。本例患者IgG陽性提示既往感染，存在病毒再活化的可能性，但IgM陰性，可能由于其產生具有滯后性或患者免疫低下不足以產生相應抗體。

本例患者皮損組織病理見到特征性病毒包涵體，并由免疫組化證實CMV抗原陽性，血清CMV DNA在1周內由陰轉陽。根據CMV迅速復制及皮膚的組織學改變，皮膚CMV感染診斷成立。

纈更昔洛韋或更昔洛韋是CMV DNA血癥、CMV外周器官損害的一線治療藥物，分誘導和維持兩個治療階段。膦甲酸、西多福韋可作為更昔洛韋抵抗時的二線或三線用藥。本例患者用藥前檢測血常規和肝腎功能，除中度貧血及輕度淋巴細胞減少外，無明顯異常，根據肌酐清除率確定更昔洛韋膠囊劑量為500 mg每日1次口服，每3～5天復查血常規、腎功能、24 h尿生化，治療期間未發現血常規或腎功能改變。

本例患者在皮疹好轉后出現的重癥肺部感染與CMV可能存在直接或間接聯系。既往報道的以皮膚潰瘍、慢性干咳、發熱、視力減退為主要表現的腎移植患者，尸體活檢顯示皮膚、肝、肺、腎、眼、腎上腺等多器官均有受累［15］，可見CMV可以導致隱匿的系統性感染。本例不能排除存在其他系統感染的可能，但遺憾的是患者虛弱難以配合完成相應檢查以明確診斷。此外，CMV感染常伴多種病原體的混合感染，這些都有可能造成嚴重的肺部感染。

總之，隨著新型免疫抑制劑的使用增多，CMV感染的易感人群有擴大趨勢，皮膚較其他系統取材相對容易，因此，診斷皮膚CMV感染時應警惕其他系統感染的可能性，借助相應的輔助檢查，盡早診斷，合理治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突