非手術溶脂技術

劉子菁 王小燕 Juliandri 張嘉文 許陽

南京醫科大學第一附屬醫院皮膚科 210029

隨著經濟發展和生活水平的提高，人們對自身形體有了更高要求，除飲食調整及健身等方式外，越來越多的人求助于醫療美容技術。據2017年美國整形外科醫師協會公布的數據［1］，微創/無創身體塑形技術成為年增長速度最快的治療項目，包括注射、冷凍、射頻、超聲及激光溶脂。本文將總結這些技術原理及近年相關的基礎、臨床研究進展。

一、脂肪與脂肪代謝

人體皮下脂肪層內的脂肪細胞在未成年前會隨著年齡增長而逐步增多，男女性之間沒有差異，成年后其數目穩定，變化的是脂肪細胞的體積，即內容物甘油三酯的含量。甘油三酯主要來源于食物及自身合成，而后者指肝臟與脂肪細胞將甘油與脂肪酸合成甘油三酯儲存于脂肪細胞；甘油三酯經脂肪酶分解為甘油和脂肪酸，游離脂肪酸與白蛋白結合，進入其他組織如肌肉，在線粒體內被氧化，為組織供能［2］。

二、溶脂技術作用原理

目前非手術溶脂技術包括注射、冷凍、射頻、超聲及激光，通過上述技術達到減少脂肪細胞數目和/或體積的目的。溶脂基本模式有兩種［3］：①溶解脂質：促進脂肪酶對甘油三酯的代謝，脂肪細胞結構完整但體積變小；②溶解脂肪細胞：通過化學、物理方法破壞脂肪細胞結構完整性，甘油三酯外流后被代謝，脂質及脂肪細胞數目均減少。

三、注射溶脂

注射溶脂所用藥物中，具有上述溶解脂質作用的藥物為卵磷脂和脫氧膽酸鈉組合、磷脂酰膽堿和腎上腺素組合、丙酸氟替卡松和昔美酸沙美特羅組合等，這些藥物可激活脂肪細胞表面的腎上腺素受體，進而通過溶解脂質作用達到溶脂效果，但目前均缺乏大規模臨床研究結果證實。WHO國際臨床試驗注冊平臺網站注冊的臨床研究中，僅2項注冊的隨機對照試驗研究了上述藥物：一項為下腹部皮下注射卵磷脂和脫氧膽酸鈉溶脂研究（NCT00757081），7例患者于2009年最終完成了臨床觀察且治療有效，相關結果于2013年發表［4］，但后續無進一步更大規模臨床研究注冊；另一項為腹部皮下注射丙酸氟替卡松和昔美酸沙美特羅溶脂研究（NCT01712451），2012年完成，迄今無相關研究結果發表。因此，臨床上若采用這些藥物組合注射溶脂，則屬于未經臨床驗證的方案。

目前唯一經美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于注射溶脂的藥物是脫氧膽酸注射液（ATX-101）。2003年加州大學洛杉磯分校皮膚科住院醫師Rotunda［5］首次發現脫氧膽酸具有溶解脂肪細胞膜作用。后經18項Ⅰ～Ⅲ期臨床研究驗證其效果后，2015年ATX-101成為首個經FDA批準用于注射溶脂的藥物，適應證為中重度頦下脂肪堆積。其作用機制為溶解脂肪細胞，ATX-101可劑量依賴性溶解脂肪細胞細胞膜，造成結構破壞、脂質外流從而達到減脂的目的。一項長達4年的臨床隨訪研究證實，ATX-101治療效果可長期維持［6］。目前，中國國家食品藥品監督管理總局（CFDA）尚未批準用于注射溶脂的藥物。

歐美市售2 ml裝ATX-101注射液（10 g/L），推薦用法［7］為頦下區域脂肪層注射，濃度0.2 g/m2，間隔1 cm，每點用量0.2 ml，單次治療總量6～8 ml，最大10 ml，至多治療6次，每次間隔1個月。一項前瞻性、單中心、單組、觀察性研究中［8］，100例患者頦下區域接受ATX-101注射（0.2 g/m2，最多治療4次，每次間隔不低于1個月），2名醫師分別采用基礎脂肪評定量表獨立評估回顧性臨床資料，治療1、5、7周后評估治療反應。總體而言，100例患者分別經1～4次治療后7周臨床評估發現，88例基礎脂肪評定量表評分比治療前提高1分。

有文獻報道［9］，ATX-101治療后可能的不良反應包括暫時性下頜神經麻痹、局部腫脹、淤青、吞咽困難等，亦有注射部位出現暫時性斑禿的報道。但另一個案報道中［10］，1例37歲男性患者在ATX-101頦下注射溶脂后1個月出現頦下區域斑禿，每天外用0.03%貝美前列素11個月后仍未恢復。上述研究［8］中，患者亦出現了不良反應，包括局部水腫、麻木和壓痛，分別持續（7.7±5.3）d、（28.5±11.4）d和（3.5±3.5）d；2例患者出現暫時性下頜神經麻痹。研究顯示［11］，1例反常性脂肪增生患者分別在0、6、16周進行3次ATX-101治療，隨訪至5個月時患者自述腰圍減少2.54 cm，顯示ATX-101治療腰腹部冷凍溶脂術后的反常性脂肪增生有效，但為超適應證應用。

四、冷凍溶脂

Manstein等［12］提出冷凍溶脂技術的基本原理為選擇性冷凍溶脂，脂肪細胞主要成分為脂滴，比主要成分為水的其他細胞對冷更敏感，寒冷所致的脂質冰晶可破壞脂肪細胞，治療后72 h受損的脂肪細胞誘發炎癥反應，出現小葉性脂膜炎樣反應，該反應第14天時達高峰，并持續至第30天，巨噬細胞吞噬受損脂肪細胞，第60～90天炎癥逐步消退，脂肪細胞體積減少，脂肪間隔小葉增厚，故冷凍溶脂常以90 d為1個治療循環。2010年，首個冷凍溶脂儀CoolSculpting?被FDA批準用于人體側腰部局部脂肪堆積治療，后逐步被批準用于更多部位，如腹部（2012年）、大腿（2014年）、頦下（2015年）、手臂、后背、乳房下區域和臀部下區域（2016年）。常用治療參數：溫度-10℃，局部單次治療60 min，術后配合局部按摩，兩次治療間隔3個月。

一項單中心臨床療效觀察中［13］，147例受試者共418個身體部位接受冷凍溶脂治療，包括腹部、大腿內側、背部、臀部、膝蓋內側和乳房，單次治療30 min，6個月后，上述區域平均周長減少2.79 cm，75%的患者對療效滿意。另一項法國臨床研究［14］入組53例臀部下脂肪堆積患者，2次冷凍溶脂治療后，隨訪至6個月時大腿圍平均下降5.63 cm，超聲測量脂肪層厚度顯示平均減少1.31 cm，且93.75%的患者對治療結果滿意，但8.33%的患者出現可逆性皮膚改變，如術后炎癥后色素沉著。有報道［15］采用冷凍溶脂法治療30例女性手臂多余脂肪，-11℃單次治療35 min，治療后第12周隨訪，超聲測量顯示脂肪層厚度減少（3.2±2.7）mm。有學者［16］嘗試在單次治療中同時治療多個部位，如下腹部和雙側腰部，治療后隨訪發現患者血脂和肝功能無異常，但由于缺乏更多臨床研究證實多部位同時治療的安全性，臨床操作尚需謹慎。

一項臨床研究［17］中，10例患者采用冷凍溶脂減少頦下脂肪（治療參數為-11℃，45 min），單次治療后8周隨訪，B超顯示頦下脂肪平均厚度減少2.8 mm。另一項關于頦下脂肪堆積的臨床研究［18］中，14例患者接受2個療程各45 min冷凍溶脂治療，雙側頦下治療區域約20%重疊，3D顯像技術顯示末次治療后12周頦下脂肪體積減少4.82～11.42 cm3。但Lam［19］對冷凍溶脂減少頦下脂肪提出異議，認為40歲以上患者治療后可能出現較為明顯的頸闊肌條帶、皮膚松弛及皺紋，故建議僅在40歲以下患者中使用，而對于＞40歲患者則建議采用選擇性頸部脂肪塑形手術。Harrington和Capizzi［20］將冷凍溶脂技術超適應證用于乳腺切除術后患者腋下脂肪膨出的治療，共31例患者接受2次治療，每次溫度維持-10℃，首次治療60 min，后局部按摩2 min，緊接著進行第二次治療60 min。2個月后隨訪，發現局部贅余組織減少，更易于著裝，并且治療后生活質量明顯改善，87%的受試者對治療結果滿意。

冷凍溶脂主要不良反應為寒冷性脂膜炎癥狀，包括局部紅斑、結節、麻木和疼痛，多為暫時性。少見但患者較難以接受的不良反應為反常性脂肪增生，好發于男性和西班牙后裔，一般術后2～3個月出現，發生率約0.025%。Karcher等［21］對這一現象的解釋有2種推測：一為受損的脂肪細胞招募更多脂肪干細胞進行局部修復增生；二為修復過程中脂肪間隔增厚，表現為外觀上的局部膨出。冷凍溶脂治療過程中操作失誤可導致局部凍傷，已有2例類似報道［22-23］。

五、超聲溶脂

超聲波具有可聚焦性、組織穿透性及能量沉積性，臨床使用不同頻率和能量密度的超聲進行診斷和治療。診斷成像所用超聲為低能超聲，能量密度一般為20 mW/cm2，頻率5 MHz，而皮膚成像超聲常為高頻和超高頻，分別為20和50 MHz。超聲溶脂一般采用頻率偏低（0.2～2 MHZ）而能量密度更高的超聲，又可分為高能聚焦超聲、低能聚焦超聲和低能非聚焦超聲，見表1。

高能聚焦超聲可根據靶目標選擇不同聚焦深度，常用聚焦深度1.3 cm，通過機械效應、熱效應、空化效應和化學效應破壞脂肪細胞，死亡的脂肪細胞吸引巨噬細胞吞噬脂類及細胞殘片，并將其運離治療區，減少局部脂肪堆積，一般治療后18周時吸收可達95%，治療區炎癥反應后膠原合成增多，從而發揮溶脂塑形作用［24］。低能聚焦超聲的作用機制［25］主要是空化效應破壞脂肪細胞，再被巨噬細胞吞噬后，達到減脂效果，與高能聚焦超聲的減脂模式相同，均是溶解脂肪細胞。低能非聚焦超聲通過化學效應，即促進去甲腎上腺素分泌引起脂肪活化，通過促進脂肪酶對甘油三酯的代謝促進溶解脂質。

豬模型實驗顯示［26］，高能聚焦超聲治療處皮表溫度30℃時，脂肪層溫度可達55～70℃，單次治療后90 d，超聲測量脂肪層厚度可減少0.18 cm，治療后48 h內肝功能及血脂指標增高，但仍在正常范圍內。Choi等［27］將高能聚焦超聲用于6例成年亞洲女性減脂，根據不同治療部位選擇不同頻率及聚焦深度，如頰部（7 MHz、1.5 mm）、上臂（2 MHz、3 mm）、下腹（2 MHz、4.5 mm）、大腿（2 MHz、6 mm）和小腿（2 MHz、9 mm）。3名皮膚科醫師根據治療前和治療后第4周標準化照片，用調查者全球美容改善量表（investigator global aesthetic improvement scale）進行獨立評估。結果顯示，治療后第4周所有治療部位均出現臨床改善，皮膚彈性顯著改善，所有患者自我評估均為改善。

在一項關于低能聚焦超聲減脂的臨床研究中［25］，受試者被分為2組，第1組前4周不進行治療，之后開始3次治療，間隔2周，共4周；第2組直接開始3次治療，間隔2周，共4周。定期進行體重、腹圍測定。126例受試者在治療期間體重穩定，第22周即第1組在治療結束后第14周、第2組治療結束后第18周隨訪，第1組患者腹圍下降（2.5±2.1）cm，第2組下降（3.5±2.7）cm，在所有評估時間點，第2組的周長減少值均大于第1組，可見低能聚焦超聲減脂隨時間推移仍有治療效果。28%的患者出現一過性輕微局部紅斑，患者對治療耐受性好，對治療結果滿意。

目前超聲減脂的主流儀器仍是高能聚焦超聲，2011年第一臺Liposonix?儀器經FDA批準用于無創性縮減腰圍，2014年UltraShape?被批準應用。2016年國內CFDA批準聚焦超聲減脂機用于單純性局部肥胖且腹部皮下脂肪堆積者的減脂。FDA尚未將低能非聚焦超聲批準用于溶脂，而是用于熱療或理療。但動物模型研究提示［28］，低能非聚焦超聲亦有減脂作用，將之用于大鼠大腿外側減脂，治療后3 d測定脂肪厚度減少0.5 mm。

六、射頻溶脂

射頻也稱為射頻電流，是一種高頻交流電磁波的簡稱，其頻率范圍是3 kHz～30 GHz。射頻加熱皮膚組織的模式有2種［29］：焦耳加熱和偶極子加熱，見表2。無論單極、雙極或多級，常規接觸式無創射頻主要工作原理是焦耳加熱，射頻波每秒交變次數高達數千萬次，靶組織中極性水分子在交變電場作用下高速旋轉，相互摩擦產生熱量，從而加熱膠原組織。但脂肪細胞本身水分含量極少，基本絕緣，故熱效應并不明顯。而有創射頻是將電流直接連通于兩極間，當一極位于脂肪層、另一極位于皮表時，可用于輔助吸脂。非接觸式射頻作用原理［30］則是偶極子加熱。脂肪組織有很多相反電荷的原子稱為偶極子，偶極子的隨機分布使脂肪組織透電率低、絕緣。射頻治療過程中偶極子被迫快速改變方向，以保持與射頻振動區域極性相反。偶極子之間相互碰撞產生動力性熱能量，但僅局限在低透電率組織如脂肪組織。

Kwon等［31］研究不同參數非接觸式射頻治療小型豬腹部脂肪模型的效果，小型豬腹中線一側（G1組）采用27.12 MHz 200 W持續治療30 min，另一側（G2組）采用300 W治療20 min，每周治療1次，共4次，隨訪至治療后90 d，皮膚表面無明顯破潰、紅斑。肝酶和甘油三酯水平均在正常范圍內，G1組脂肪厚度減少44.8%，G2組減少55.6%，提示300 W治療20 min這一方案療效更佳，且耗時短，推測臨床患者接受度可能更高。在12例亞洲患者中采用非接觸式射頻（27.12 MHz，180～200 W）進行腹部溶脂［32］，在治療后12周隨訪顯示10例患者腰圍平均減少3.6 cm，1例患者進一步進行CT檢查，測定脂肪體積減少10.9%，不良反應較少，僅1例患者感覺過敏，3 d后自行緩解。Fritz和Salavastru［33］對13例患者每周給予非接觸式射頻治療1次，共4次，治療后4周時患者腰圍減少（5.88±4.14）cm，而4年后患者腰圍減少（4.42±2.85）cm，提示階段性非接觸式射頻在治療后4年仍能維持75.2%的塑身效果。

表1 臨床診斷成像超聲與溶脂超聲比較

表2 射頻溶脂作用機制及適應證

射頻也常與其他方法聯合溶脂，如多極接觸式無創射頻與非聚焦超聲聯合治療275例患者［34］，3次治療后隨訪發現，腹圍下降7.7～8.0 cm，大腿圍下降3.0～5.7 cm，92%的患者對療效滿意。一項接觸式無創射頻與低能聚焦超聲聯合溶脂的研究中［35］，34例受試者中10例面部接受治療，7例手臂接受治療，8例大腿接受治療，9例腹部接受治療，所有受試者每周治療1次，共接受4次治療，隨訪3個月后所有治療區域均顯示有明顯的臨床療效，同時患者均有較好的舒適度和滿意度。

經FDA批準用于身體塑形的射頻儀器包括Vela Smooth?、Thermage?（美國SoltaMedical公司）、Accent?（以色列Alma Lasers公司）、TriPollar?（以色列Pollogen公司）、Freeze?（以色列Venus Concepts公司）以及TiteFX?（以色列Invasix公司）。2009年，CFDA批準無創接觸式射頻Accent?（以色列Alma Lasers公司）用于皮膚收緊和脂肪消減的非介入式治療；2013年，CFDA批準有創射頻BodyTite?（以色列Invasix公司）用于射頻輔助吸脂。

七、激光溶脂

溶脂激光包括有創與無創兩大類，有創激光主要通過光消融、光凝固、選擇性光熱溶解、光機械消融及微循環栓塞實現溶脂；而無創激光則通過光調作用，激活游離脂肪酶促進脂質代謝而實現溶脂［36］。常用激光包括Nd：YAG激光（波長1 064、1 320和1 444 nm）以及半導體激光（波長1 060、980和1 470 nm），可有單波長、雙波長或者三波長激光，除1 060 nm激光外多為激光輔助吸脂，即在溶脂后配合吸脂。有研究者［37］認為是低能激光治療后，脂肪細胞膜形成孔道，脂質外流至細胞間質。另有研究者［38］認為，低能激光激活脂肪酶，促進脂質分解。

1 060 nm激光是唯一被FDA批準的無創溶脂激光。研究表明，當皮表溫度持續30℃以下時，1 060 nm激光治療8 min，熱探針測定皮下3 cm處溫度可達42～47℃，這個溫度區間可誘導脂肪細胞凋亡，當超過48℃時，脂肪細胞則會壞死［39］。治療后1周，組織病理學檢查示成團炎癥細胞包圍脂肪細胞；治療后2周，密集淋巴細胞浸潤并出現少量巨噬細胞；治療后1個月，巨噬細胞吞噬受損脂肪細胞的細胞碎片和脂質；治療后2個月出現大脂質空泡以及噬脂細胞；治療后3個月，愈合過程中更多大空泡形成；治療后6個月，泡沫巨噬細胞減少，膠原沉積增多，提示這一方法可溶脂塑形。治療后第2、3、6個月分別用B超測定脂肪厚度，發現厚度分別減少14%、18%及18%；治療后3、6個月時平均脂肪體積（MRI測定）分別減少24%和21%。不良反應包括輕微疼痛，但基本1周內緩解。

低能激光的溶脂作用目前尚無定論。Caruso-Davis等［37］用低能激光（635～680 nm LLLT）對受試者進行減脂，每次治療后可使腰圍減少0.4～0.5 cm，4周后累計可減少2.15 cm，與未接受治療的受試者腰圍減少值相比差異有統計學意義。另一項研究［38］中17例非肥胖志愿者接受650 nm低能激光治療，腹部一側每隔2～3天治療1次，共治療6次，對側不作治療作為自身對照。在基線和治療后2周采用超聲成像測量受試者腹部脂肪組織厚度，發現與對照組相比并無明顯減少，而17例中的8例出現局部脂肪組織厚度增加，推測低能激光可能需與控制飲食、有氧運動相結合，才能用于減脂。

2011年，CFDA批準Nd：YAG激光系統（意大利DEKA公司）用于激光輔助溶脂。2013年，SmartLipo MPX?1 064 nm-1 320 nm雙波長激光（美國Cynosure公司）被CFDA批準用于激光輔助溶脂。2015年，1 470 nm半導體激光治療儀（以色列飛頓醫療激光公司）被CFDA批準用于激光輔助吸脂。

綜上所述，目前現有的無創/微創溶脂方法包括注射、冷凍、超聲、射頻、激光等多種物理方法。溶脂后配合吸脂相對效率更高，減脂范圍更大。無創治療由于依賴于自身巨噬細胞、淋巴系統的代謝，相對治療范圍不宜過大，但患者疼痛較輕，接受度高。治療時需根據患者減脂部位以及個體差異，選擇合適的治療方案。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突