消癌平注射液聯合化療治療晚期非小細胞肺癌的Meta分析*

張夢迪 ，牟睿宇 ，劉宏根 ，楊佩穎 ，王曉群 ，賈英杰

（1．天津中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科，天津 300381；2．天津中醫藥大學研究生院，天津 301617）

化療目前仍為晚期非小細胞肺癌的主要治療手段，其作用地位雖未發生根本動搖，但治療效果已趨于平臺期，且化療產生的一系列不良反應也成為了其劑量限制因素。中醫藥治療因其具有多靶點的特性，中藥的活性成分可多途徑在腫瘤治療中發揮作用，故目前在臨床應用中飽受青睞。

消癌平注射液的主要成分是中藥烏骨藤的提取物，多年來在臨床中廣泛使用，常用于姑息治療，并配合放療、化療以提高肺癌、食管癌、肝癌、胃癌、白血病等多種惡性腫瘤的療效。近年來消癌平注射液單藥聯合化療的臨床研究報道很多，本研究通過Meta分析的方式，對近年來的研究文獻進行綜合整理，評價消癌平注射液在晚期非小細胞肺癌治療中的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 由PubMed數據庫確定檢索主題詞 及 自 由 詞 ， 訪 問 Cochrane Library、PubMed、EMBASE、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方期刊數據庫、維普資訊中文期刊服務平臺（VIP），檢索文獻發表日期從2000年2月—2018年5月，使用以下檢索詞：非小細胞肺癌、NSCLC、Carcinoma、Non Small Cell Lung、Carcinomas、Non-Small-Cell Lung、Lung Carcinoma、Non-Small-Cell、Lung Carcinomas、Non-Small-Cell、Non-Small-Cell Lung Carcinomas、Nonsmall Cell Lung Cancer、Non-Small-Cell Lung Carcinoma、Non Small Cell Lung Carcinoma、Carcinoma、Non-Small Cell Lung、Non-Small Cell Lung Cancer、消癌平、XAP、Xiaoaiping、xiaoaiping、Xiao-aiping、Xiao-Ai-Ping。

中文檢索式以CNKI舉例：

（TI=“非小細胞肺癌”OR KY=“非小細胞肺癌”OR AB=“非小細胞肺癌”）AND （TI=“消癌平”OR KY=“消癌平”ORAB=“消癌平”）

英文檢索式以PubMed舉例：

#1：檢索“Carcinoma，Non-Small-Cell Lung”。

#2：檢索“Carcinoma，Non Small Cell Lung”OR“Carcinomas，Non-Small-Cell Lung”OR“Lung Carcinoma，Non-Small-Cell”OR“Lung Carcinomas，Non-Small-Cell”OR“Non-Small-Cell Lung Carcinomas”OR“Nonsmall Cell Lung Cancer”OR“Non-Small-Cell Lung Carcinoma”OR“Non Small Cell Lung Carcinoma”OR“Carcinoma，Non-Small Cell Lung”OR“Non-Small Cell Lung Cancer”。

#3：Search“#1”OR“#2”。

#4：Search“XAP”OR“Xiaoaiping”OR“xiaoaiping”OR“Xiao-aiping”OR“Xiao-Ai-Ping”。

#5：Search“#3”AND“#4”。

1.2 文獻的納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準 1）研究對象為IIIB-IV期非小細胞肺癌患者；2）研究類型為臨床隨機對照試驗（RCT）；3）干預措施：對照組給予化療治療，試驗組給予消癌平注射液聯合化療治療；4）原始資料完整，信息準確可信；5）文獻語言為中、英文。

1.2.2 文獻排除標準 1）各數據庫檢出的重復文獻；2）無明確對照組；3）文獻內容、數據重復發表；4）數據異常；5）非 RCT；6）動物實驗或機制研究、系統評價、綜述、經驗研究等。

1.3 文獻的管理與篩選 根據檢索式檢索文獻后，將所得文獻題錄導入NoteExpress進行批量管理，庫內查重刪除重復文獻。文獻的篩選由兩名研究者獨立進行，通過閱讀文獻題目及摘要，初步排除重復及非RCT文獻，然后閱讀全文，篩選出符合納入標準的研究。此過程中若遇到分歧，則討論決定或由第3名研究者予以判斷。

1.4 研究質量評價 研究的質量評估及偏倚風險分析由“Cochrane偏倚風險評估工具”評定，評價共包含6個條目：1）選擇性偏倚：隨機序列的產生、分配隱藏；2）實施偏倚：對研究者和受試者的施盲情況；3）測量偏倚：研究結局盲法評價；4）隨訪偏倚：結局數據的完整性；5）發表偏倚選擇性報告研究結果；6）其他偏倚來源。依據偏倚風險評估標準，對每個條目給予低偏倚風險（Low Risk）、不明風險（Unclear）和高偏倚風險（High Risk）的評定。

1.5 資料提取 資料提取的項目包含以下內容：篇名、作者、發表年份、出處、研究對象、試驗組干預措施、對照組干預措施、隨機方式、是否采用盲法、療效指標、不良反應等。

1.6 觀察指標

1.6.1 主要觀察指標 1）終點事件（中位生存期、總生存期等）；2）臨床療效的有效率；3）對生活質量的改善情況。

1.6.2 次要觀察指標 不良反應發生情況、化驗室指標等。

1.7 統計學方法 采用Cochrane協作組提供的Review Manager 5．3軟件進行Meta分析。計數資料的表示采用風險比（RR）及其95%可信區間（CI）；連續變量資料采用均數差（MD）及其95%CI表示；各項納入研究結果間的異質性采用Chi2檢驗。當各項研究間具有統計學同質性（P＞0．1，I2＜50%）時，采用固定效應模型對各研究進行Meta分析；當各項研究間具有統計學異質性，重新對納入數據進行復核，排除因數據異常導致的統計學異質性，若數據提取及錄入無異常或數據異常糾正后異質性仍存在，則進一步分析異質性產生的原因，對研究中可能對統計結果產生異質性的因素進行亞組分析，當各項研究存在統計學異質性而對臨床無意義時，合并后應用隨機效應模型進行Meta分析，若兩組間異質性過大或無法找尋數據來源時，則采用描述性分析。結局指標納入研究的樣本量大時，采用漏斗圖分析其可能存在的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及特征 檢索相關文獻226篇，NoteExpress庫內查重刪除重復文章57篇，剩余169篇，閱讀文章題目及摘要篩選文獻91篇，進一步閱讀全文后排除不符合納入標準及數據異常文獻65篇，最終納入26篇RCT研究[1-26]進行Meta分析。具體篩選過程見圖1。本課題累計納入1 783例晚期非小細胞肺癌患者，試驗組895例，對照組888例。所選文獻基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig.1 Flow chart describing the article selection

2.2 文獻質量 納入文獻中共7項研究描述了具體的隨機分配方法，其余研究只提及了進行隨機分配，但未具體說明隨機序列的產生。所有文獻均未提及是否隨訪、是否采用分配隱藏及盲法，具體情況見圖2。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristicsof included study

圖2 納入文獻偏倚風險評估Fig.2 Risk assessment of included literature bias

2.3 結局指標Meta分析

2.3.1 主要觀察指標

2.3.1.1 生存事件 納入文獻中共有4篇提到了生存事件，1項研究[9]共納入72例患者，試驗組中位生存期為14.9個月，1 a生存率為58.9%，2 a生存率為34.3%；對照組中位生存期為15.1個月，1 a生存率為56.2%，2 a生存率為17.2%。兩組間生存事件試驗組優于對照組，但均無統計學差異。方歡等[17]的研究結果顯示，試驗組與對照組中位生存期、無進展生存期、1 a生存率及1.5 a生存率差異均無統計學意義。胡曉琳等[23]的研究結果顯示，試驗組中位生存時間是8.4個月，腫瘤進展時間為5.3個月，1 a生存率為26.4%；對照組中位生存時間是7.7個月，腫瘤進展時間為4.2個月，1 a生存率為11.3%，組間比較差異有統計學意義。楊萬全等[25]的研究中試驗組中位生存期388 d，對照組為243 d，差異有統計學意義；試驗組6個月生存率為70.3%，對照組生存率為51.4%，12個月時試驗組生存率為54.1%，對照組生存率為37.8%，差異均具有統計學意義。

2.3.1.2 總有效率 納入的26篇文獻[1-26]均報告了治療后的總有效率，Meta分析的結果顯示：異質性檢驗P=0．87，I2=0%，表示各項研究之間無顯著的異質性，采用固定效應模型進行統計分析，合并效應量 RR=1．30，95%CI（1．16，1．46），Z=4．60（P＜0．000 01），差異具有統計學意義。代表總有效率的菱形方塊位于等效豎線的右側，提示消癌平注射液聯合化療對晚期非小細胞肺癌患者的總有效率優于單純化療組。見圖3。

2.3.1.3 疾病控制率 疾病控制率的Meta分析共納入26篇文獻[1-26]，結果顯示：異質性檢驗P=0．10，I2=28%，采用固定效應模型進行統計分析，合并效應量 RR=1．17，95%CI（1．10，1．23），Z=5．38（P＜0．000 01），試驗組與對照組兩組間差異具有統計學意義。提示消癌平注射液聯合化療對晚期非小細胞肺癌患者的疾病控制率優于單純化療組。見圖4。

2.3.1.4 生活質量提高率 納入 16篇文獻[2-3，7-16，18，22，25-26]，Meta分析的結果顯示：異質性檢驗Chi2=23．96，P=0．07，I2=37%，納入文獻具有明顯異質性，通過觀察各項研究之間的可信區間分布情況，發現夏國安[14]研究所得的生活質量提高率的數據與其他研究相比具有很大的差異性，剔除該研究后重新進行異質性檢驗，Chi2=14．82，P=0．39，I2=6%，各項研究間具有統計學同質性，采用固定效應模型統計學分析，結果顯示RR=2．16，95%CI（1．80，2．61），P＜0．000 01，試驗組與對照組間差異具有統計學意義，提示消癌平注射液聯合化療對患者的生活質量改善情況明顯優于對照組。見圖5。

圖3 試驗組與對照組總有效率的Meta分析Fig.3 Meta-analysis of total effective rate between treatment group and control group

2.3.1.5 KPS 評分變化 共納入 4 篇文獻[6，12，19，24]，采用連續性變量Meta分析，異質性檢驗Chi2=5．95，P=0．11，I2=50%，研究間具有異質性，采用隨機效應模型分析MD=6．75，95%CI（4．29，9．20），P＜0．000 01。依次去除其中1個研究后再重新統計以分析納入研究的敏感性，發現當剔除權重最大的研究[19]后，異質性檢驗 Chi2=0．11，P=0．95，I2=0%，各項研究具有統計學同質性，采用固定效應模型進行分析，MD=5．35，95%CI（3．25，7．45），P＜0．000 01。該結果表明，剔除的研究為此項Meta分析異質性的主要來源，但刪除該項研究后的結果與之前總的結果合并效應量變化不大，說明該項研究存在偏倚，但偏倚影響不大，結果比較穩健。提示消癌平注射液聯合化療較對照組可以顯著提高患者用藥后KPS評分。見圖6。

2.3.2 次要觀察指標

圖4 試驗組與對照組疾病控制率的Meta分析Fig.4 Meta-analysisof disease control rate between treatment group and control group

圖5 試驗組與對照組生活質量提高率的Meta分析Fig.5 Meta-analysis of quality of life improvement rate between treatment group and control group

圖6 試驗組與對照組KPS評分變化的Meta分析Fig.6 Meta-analysisof KPSscorebetween treatment group and control group

2.3.2.1 不良反應情況 最終納入的文獻中提到的常見不良反應主要有消化道反應、白細胞下降、血紅蛋白下降、血小板下降。消化道不良反應共納入11 篇文獻[2，6-7，9-10，13，17，21，24-26]，異質性檢驗：Chi2=11．60，P=0．31，I2=14%，采用固定效應模型進行分析，RR=0．64，95%CI（0．56，0．74），P＜0．000 01，差異具有統計學意義。納入文獻中有 15 篇[2，6-10，12-13，15，17-18，20，23-25]報告了不良反應白細胞下降，共納入1 073例患者，試驗組540例，對照組533例。各試驗研究之間存在異質性（Chi2=26．8，P=0．02，I2=47%），采用隨機效應模型進行統計學分析得 RR=0．74，95%CI（0．64，0．86），P＜0．000 01，兩組間差異具有統計學意義。12篇文獻[6-9，12-13，15，17-18，20，23，25]報道了兩組治療后血紅蛋白下降情況，納入896例患者，試驗組451例，對照組445例。異質性檢驗各組研究間具有統計學同質性（Chi2=8．66，P=0．65，I2=0%），采用固定效應模型進行統計分析，RR=0．72，95%CI（0．62，0．83），P＜0．000 01，組間具有統計學差異。血小板下降共納入15篇文獻[2，6-10，12-13，15，17-18，20，23-25]，異質性檢驗：Chi2=22．16，P=0．08，I2=37%，選用隨機效應模型進行統計分析，RR=0．57，95%CI（0．40，0．80），P=0．001，組間差異具有統計學意義。綜合以上Meta分析結果，消癌平注射液聯合化療對比單純化療組，不良反應的發生率更低，在化療同時聯合使用消癌平注射液，具有一定的安全性。

2.3.2.2 免疫功能 在納入的文獻中，共有2篇文獻[8，22]報告了免疫功能，其中均涉及的免疫指標為：CD3+、CD4+/CD8+。對 CD3+進行 Meta 分析，結果具有統計學同質性（Chi2=0．02，P=0．88，I2=0%），采用固定效應模型分析，MD=11．56，95%CI（10．13，12．99），P＜0．000 01。提示治療后試驗組CD3+數值高于對照組。對CD4+/CD8+數值進行分析，結果具有顯著異質性（Chi2=18．25，P＜0．000 01，I2=95%），采用隨機效應模型分析，MD=0．37，95%CI（-0．09，0．83），P=0．12，差異無統計學意義。

2.3.2.3 中醫癥狀體征 張豐云等[8]的研究中對比了治療前后試驗組及對照組的癥狀體征（咳嗽、食欲減退、胸悶、疲乏、胸痛），兩組治療后癥狀體征均有不同程度改善，但改善情況組間差異無統計學意義。

2.3.3 漏斗圖分析 對消癌平注射液聯合化療治療晚期非小細胞肺癌總有效率進行偏倚分析，結果顯示漏斗圖分布不完全對稱，提示可能存在發表偏倚及陰性結果試驗未發表的情況。見圖7。

3 討論

肺癌是目前最常見的惡性腫瘤之一，據2018年美國癌癥統計年報顯示[27]，肺癌的病死率高居榜首，5 a相對生存率僅為18%。在肺癌的發病中非小細胞肺癌以84%列居首位，約70%的患者就診時已屬晚期，失去了手術治療的機會[27-28]。目前化療仍是非小細胞肺癌主要的治療方法，但多藥耐藥性（MDR）的產生降低了化療療效甚或導致化療失敗，此外化療也會給患者帶來諸如骨髓抑制、胃腸道反應等不良反應，影響化療進程、限制化療劑量。因此在晚期非小細胞肺癌患者的治療過程中，增敏提效、改善生活質量、降低不良反應變得尤為重要。

圖7 總有效率的漏斗圖Fig.7 Funnel plot of total effectiverate

中醫藥是中華傳統文化衍生出的珍寶，中醫藥的多種活性成分通過多途徑、多靶點在腫瘤的治療中起到減毒增效的作用，在推動機體抗御外邪、增強療效、逆轉耐藥、減輕不良反應方面獨具特色，近年來中西醫結合治療腫瘤也成為領域研究熱點。

消癌平注射液主要成分為烏骨藤提取物，單味多組分，具有清熱解毒，化痰軟堅的功效。烏骨藤又名通光藤、通關散等[29]，最早記載于《滇南本草》。現代藥理學研究證實烏骨藤具有抗癌、免疫調節、平喘、保肝、利尿等作用[30]。烏骨藤成分復雜，含C21甾體皂苷、萜類化合物、酚酸、多糖、醇類等物質，以往主要用于支氣管炎、哮喘等疾病治療，近年其制劑消癌平注射液因具有明顯的抗腫瘤特性，在臨床用于多種腫瘤的輔助治療，具有增強機體免疫功能[31]、抑制腫瘤細胞增殖[32]、誘導細胞分化、促進細胞凋亡[33]、抗腫瘤血管生成[34]、減輕不良反應[35]等作用。且因消癌平注射液可阻斷腫瘤的細胞周期，使腫瘤細胞增殖停留于M期，故而對化療具有一定的增敏效果。

本Meta分析的結果表明：消癌平注射液對于晚期非小細胞肺癌的治療具有一定療效，且能減輕不良反應的發生。在納入的研究中，僅有4項報告了生存事件，然而這些研究中出現了不同的結果，所以尚不能為消癌平注射液聯合化療治療晚期非小細胞肺癌的遠期療效給出定論。本研究存在一定的局限性：1）所有檢索的文獻均由電子數據庫內檢出，未進行手工檢索，可能存在因檢索策略的不完善而導致的文獻檢索不全；2）所有的研究均未提及樣本量估算，很多試驗的樣本量較小，僅3項研究樣本量大于100例，可能導致檢驗效能低；3）納入文獻的質量較低，存在偏倚風險，影響數據結果的科學性；4）納入的文獻中只有7項研究報告了隨機分組方法，所有的研究均未提及盲法、是否存在破盲風險及分配隱藏，并且對隨訪病例未進行明確報告；5）部分文獻之間的異質性偏高。以上各項因素均可能對結果的可靠性造成影響。

本研究納入的文獻缺乏高質量臨床試驗，原因可能是在研究過程中存在偏倚。納入的文獻中沒有統一的標準化治療方案，存在治療療程不統一、中藥給藥介入時機不統一。且文獻中對盲法的應用均未提及，可能是與本研究盲法較難實行，或者研究者忽視了盲法有關。本Meta分析納入的研究文獻異質性偏高，可能是由于研究中存在化療方案不同、用藥療程不同等問題。綜上所述，雖然目前的證據顯示消癌平注射液聯合化療可以提高臨床療效并減輕不良反應，但因納入的文獻質量較低，存在局限性，故仍需大樣本、多中心、雙盲、平行對照臨床試驗數據支持，更好地評價消癌平注射液輔助治療的有效性及安全性。