維生素D治療變應性鼻炎療效的Meta分析

周立立,江 洪,蔣慧平,楊 娟,向奕琳

(重慶醫科大學附屬永川醫院耳鼻咽喉-頭頸外科，重慶 402160)

變應性鼻炎是具有特應性體質的個體在接觸變應原后由IgE介導的鼻黏膜慢性非感染性炎癥，臨床表現為打噴嚏、清涕、鼻癢、鼻塞等癥狀[1]。相關調查顯示,目前全球變應性鼻炎患者已超過5億，患病率為10%～25%，并且其中1/4的患者同時合并哮喘[2]；而我國最新調查顯示國內變應性鼻炎患病率為4%～38%[3]，且發病率呈逐年上升趨勢[4]。變應性鼻炎的發病機制十分復雜，不僅與細胞因子、神經遞質、環境衛生相關，隨著研究的不斷深入，發現免疫失衡在變應性鼻炎的發病中也起重要作用；從免疫學方面來看，變應性鼻炎是在一系列的細胞及細胞因子的相互作用下，使輔助性T細胞(helper T cell,Th)1受到抑制、Th2細胞亢進，最終導致Th1/Th2細胞失衡的反應[5-6]。研究顯示，機體內Th2細胞免疫反應受到維生素D抑制，而維生素D又利于Th1細胞免疫反應，最終起到改善Th1/Th2細胞平衡失調的作用。同時相關調查也提示變應性疾病(變應性鼻炎、哮喘、特異性皮炎、蕁麻疹等)的發病率增加與維生素D的缺乏密切相關[7-9]。除此之外，相關的臨床試驗也表明變應性鼻炎患者血清維生素D水平明顯低于正常人。由于既往對維生素D的研究主要集中于鈣磷調節方面，關于其對人體免疫調節以及變應性鼻炎中的作用機制并不明確。盡管有試驗表明變應性鼻炎患者在治療過程中同時補充維生素D的臨床療效更加顯著，但維生素D仍未被列入治療變應性鼻炎的臨床藥物中。本研究通過分析關于維生素D治療變應性鼻炎的隨機對照試驗，從有效率、鼻部癥狀及血清25-羥維生素D的角度對其進行評價，為維生素D在變應性鼻炎的臨床應用提供可靠的依據。

1 資料與方法

1.1檢索策略 檢索維普、CNKI、CBM、萬方、Pubmed、EMBase、Medline、Cochrane等數據庫,檢索時間為各數據庫建庫到2018年5月1日。中文檢索詞為維生素D、變應性鼻炎；英文檢索詞為vitamin D、allergic rhinitis。同時手工檢索相關雜志紙質版。語種僅限中文與英文。納入文獻為2018年5月1日之前國內外公開發表的中文和英文論文，內容為維生素D治療變應性鼻炎的隨機對照試驗,不包括其他語種的論文。

1.2納入與排除標準 納入標準:①研究對象為經皮膚點刺試驗確診或根據變應性鼻炎相關的診療指南確診的患者，年齡、性別、地域等不限。②對照組的干預方式為安慰劑或常規治療，試驗組則在對照組的治療基礎上同時補充維生素D。常規治療為臨床常用治療。③以治療后的有效率、總鼻部癥狀評分(total nasal symptom score,TNSS)、血清25-羥維生素D為觀察指標。排除標準:①診斷不明確；②合并影響維生素D體內代謝過程的肝臟、腎臟及其他的疾病；③合并與鈣或維生素D相關的疾病；④試驗前3個月內補充維生素D；⑤試驗前6個月內接受過鼻腔手術；⑥合并其他可能引起與變應性鼻炎類似癥狀的鼻部疾病；⑦未公開發表的論文，無法獲取原文或者無法通過其他途徑獲得相關數據。

1.3資料提取 根據制訂的標準，由兩人獨立選擇文獻、收集數據，且交叉核對；如果有分歧可協商解決，必要時由第三方人員(項目負責人)進行評估。提取內容為：①研究題目、發表時間、作者；②試驗中關鍵步驟的研究方法；③研究對象；④干預方式；⑤TNSS、有效率、血清25-羥維生素D等指標。

1.4文獻質量評價 采取Cochrane協作網推薦的方法對納入研究的質量進行評價：①是否隨機分組以及方法是否準確；②分配隱藏的實施；③采取盲法情況(研究者、受試者、結局評價等)；④隨訪過程中的失訪及退出情況；⑤是否有選擇性報告；⑥其他可能影響試驗結果的偏倚。

1.5統計學方法 采用Cochrane官網最新的軟件RevMan 5.3.3完成Meta分析；計數資料用相對危險度(risk ratio，RR)進行分析，連續性變量用均數差(mean difference，MD)進行分析，同時給出95%置信區間(credibility interval，CI)。異質性用χ2檢驗進行分析，無異質性(P>0.1且I2≤50%)則選擇固定效應模型分析，有異質性[P<0.1和(或)I2>50%]則分析原因，若可忽略則采用隨機效應模型進行分析，若無法忽略則進行亞組分析或排除異質性主要來源后進一步分析。由于本研究所納入的研究在研究對象的年齡和結局指標評定等方面存在一定差異，研究時若異質性不可忽略，考慮異質性可能由前述兩方面原因導致，仔細尋找闡明原因并予以排除后進一步分析或進行亞組分析。

2 結 果

2.1納入文獻的流程和基本特征 檢索獲得383篇文獻，評價分析后最終納入9個隨機對照試驗[10-18]，見圖1。納入的9個隨機對照試驗共計546例患者，其中試驗組269例，對照組277例。納入文獻的基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2納入文獻的偏倚風險評價 所有研究使用隨機分配[11-18]；6個研究數據結果完整[10，12-15，18]，3個研究數據結果不完整[11，16-17]，但詳細說明原因；但納入研究的盲法實施較差，僅3個研究在試驗過程中實施雙盲[15-17]。見表2。所有研究的分配隱藏和結局評價時盲法的實施情況均未提及，無法對其風險進行分級；部分研究在隨機分配和試驗過程中實施盲法方面有詳細說明且方法正確；所有研究在結局完整性及選擇性報道方面均未發現明顯的偏倚。

2.3有效率 3個隨機對照試驗報告了研究對象的有效率，共計206例[12,14,18]。對照組103例，試驗組103例。納入研究間異質性差異無統計學意義(P=0.86，I2=0%)，采用固定效應模型，結果提示：試驗組治療變應性鼻炎的有效率高于對照組(RR=1.21，95%CI1.08～1.35，P=0.000 7)，見圖2。

2.4TNSS 5個隨機對照試驗報告了研究對象的TNSS，共計255例[10-11,13,16,18]。對照組130例，試驗組125例。納入研究間異質性明顯(P<0.000 1，I2=84%)，見圖3。再次從研究對象、分配方式、實施方法、干預措施、結果評價、數據完整性等方面分析異質性來源，發現納入的5項隨機對照試驗中1項隨機對照試驗的研究對象為兒童[16]，且結果評價方式不同，TNSS結合每立方米內含的花粉粒數進行了再次計算；其余4項隨機對照試驗均為成人，且TNSS未再次調整[10-11,13,18]；同時其他方面暫未發現明顯異質性來源。因此，在TNSS的Meta分析中排除該研究對象為兒童的隨機對照試驗[16]。剩余4項隨機對照試驗中樣本共計210例，對照組106例，試驗組104例。納入研究間異質性差異無統計學意義(P=0.66，I2=0%)，采用固定效應模型，結果顯示：試驗組治療成人變應性鼻炎鼻部癥狀評分低于對照組(MD=-1.74，95%CI-2.21～-1.27，P<0.000 01)，見圖4。

表1 納入文獻基本信息

常規治療：臨床廣泛使用的抗過敏、抗炎等對癥治療；結局指標：①有效率；②總鼻部癥狀評分；③血清25-羥維生素D

表2 納入研究質量評價

圖2 維生素D治療變應性鼻炎有效率的Meta分析

圖3 維生素D治療變應性鼻炎總鼻部癥狀評分的Meta分析

圖4 排除異質性來源后總鼻部癥狀評分的Meta分析

2.5血清25-羥維生素D 5個隨機對照試驗報告了研究對象的血清25-羥維生素D含量，治療前各研究中變應性鼻炎患者血清25-羥維生素D水平差異均無統計學意義；共計333例[11-12,15,17-18]。對照組169例，試驗組164例。納入研究間異質性明顯(P<0.000 01，I2=98%)，見圖5。再次閱讀全文后分析:2個隨機對照試驗的研究對象為兒童[15,17]，其余3個隨機對照試驗為成人[11-12,18]；將研究對象分為兒童及成人兩組后行亞組分析，結果提示異質性明顯(P<0.000 01，I2=98%)，見圖6。維生素D水平不僅與是否成年、補充方式有關，還與種族、性別、營養、遺傳、環境、日照時間的長短、甚至是不同膚色等相關，且納入研究均未就這些影響因素進行仔細說明， 由此可見異質性來源較復雜且依據現有資料難以尋找，因此，無法準確得出補充維生素D是否有助于改善變應性鼻炎患者血清維生素D水平的結論。

圖5 維生素D治療變應性鼻炎后患者血清25-羥維生素D的Meta分析

圖6 維生素D治療變應性鼻炎后患者血清25-羥維生素D亞組的Meta分析

3 討 論

變應性鼻炎的一線用藥包括激素、抗組胺藥、白三烯類受體拮抗劑等，在控制變應性鼻炎患者鼻部癥狀方面療效尚可，但針對部分難治性變應性鼻炎時療效欠佳。當維生素D的活性代謝產物1,25二羥維生素D[1,25(OH)2D]與維生素D受體結合，可發揮重要的免疫調節作用。維生素D受體在B細胞、T細胞、單核/巨噬細胞、樹突狀細胞表面均有表達，而且可以活化或抑制基因轉錄因子，從而調控變態反應[19-20]。1,25(OH)2D在變應性鼻炎中調節機制主要有以下幾方面：①抑制樹突狀細胞的分化和成熟[21]，樹突狀細胞是免疫調節中抗原呈遞功能最強大的細胞，也是啟動和維持Th2細胞免疫的關鍵，未成熟的樹突狀細胞主要參與攝取、加工抗原，而成熟的樹突狀細胞將轉移到淋巴結成為功能極強的抗原呈遞細胞；因此，1,25(OH)2D通過抑制單核細胞向樹突狀細胞的分化和成熟在一定程度上有利于抑制Th2細胞免疫，從而起到改善Th1/Th2細胞失衡的作用。同時還能增強使樹突狀細胞促進T細胞、單核/巨噬細胞產生白細胞介素(interleukin,IL)-10的功能[22-23]以及Th2型趨化因子CC趨化因子17、CC趨化因子22的趨化作用削弱[24]；IL-10有抗炎、免疫抑制的功能，能抑制Th2細胞分泌細胞因子，抑制抗原呈遞及趨化因子的產生，從而起到控制控制變態反應的作用。②抑制B細胞增殖并誘導其凋亡，相關研究表明1,25(OH)2D在維生素D受體的介導下可抑制外周血B細胞產生IgE，維生素D受體激動劑可阻礙Ⅰ型變態反應的IgE體液免疫應答[25]。③下調IL-12、IL-2、γ干擾素、腫瘤壞死因子-α等，上調IL-4、IL-10等[26-27]。同時國內外多項研究均表明變應性鼻炎患者血清維生素D較正常人明顯偏低，國外多項出生或出生前隊列研究顯示孕婦或哺乳期婦女補充維生素D可減少子女發生變應性鼻炎的發病風險[28-30]。綜上所述，1,25(OH)2D不僅通過抑制變應性鼻炎發病過程中的Th2細胞免疫使Th1/Th2細胞失衡得到改善，又在維生素D受體的介導下抑制B細胞產生IgE以及Ⅰ型變態反應，還能調節免疫應答中與B細胞、T細胞、單核/巨噬細胞、樹突狀細胞等免疫細胞的生成、活化相關的部分細胞因子，最終達到有效改善變應性鼻炎患者鼻部癥狀的目的。因此，考慮維生素D可能在變應性鼻炎的治療中起到一定作用。

本研究通過Meta分析表明，聯合維生素D治療變應性鼻炎在有效率及改善成人鼻部癥狀方面均優于常規治療。納入的研究中，部分研究結果提示補充維生素D后變應性鼻炎患者血清維生素D水平得到一定的改善；然而，由于維生素D在機體內的代謝所受的影響因素多且復雜，如維生素D水平與年齡、種族、性別、營養、遺傳、環境、日照時間的長短，甚至是不同膚色等相關[31]，同時本研究所納入的研究均未就這些影響因素進行仔細說明，分析過程中異質性明顯，故受限于目前所獲得的數據及資料，暫無法排除異質性而準確得出補充維生素D是否有助于改善變應性鼻炎患者血清維生素D水平的結論。雖然維生素D能提高變應性鼻炎患者的治療有效率，同時有助于改善成人變應性鼻炎患者的鼻部癥狀，但仍然存在諸多不足，還需要進行一些高質量、多中心、大樣本的隨機對照試驗進一步佐證，同時為再次評價提供更多的研究依據，以期為維生素D治療變應性鼻炎提供更加科學的證據。

本研究仍存在一些不足：① 9項研究中所納入的病例數均較少，分配隱藏的情況均不詳，同時僅3個研究提及盲法情況；②干預過程中，維生素D的使用劑量、時間、方式、頻率、療程等均無統一標準，可能導致最終結果受到影響；③納入的9個研究的試驗療程均較短，而變應性鼻炎是一個慢性、長期性的疾病，將短期的療效用于維生素D治療變應性鼻炎的療效評估，可能產生一定的偏倚；④本研究僅納入了已發表的中、英文論文，有發表偏倚和語言偏倚的可能；⑤由于維生素D在機體內的代謝十分復雜，本研究收集資料有限，故暫無法得出補充維生素D是否有助于改善變應性鼻炎患者血清維生素D水平的準確結論。

總之，維生素D盡管在體內代謝、免疫調節及在變應性鼻炎中的作用機制十分復雜，但其治療變應性鼻炎的效果顯著。目前在變應性鼻炎的防治中方法較多，如鼻用激素、抗組胺藥、白三烯類受體拮抗劑、特異性免疫治療、中醫藥等，但各有缺點，如存在不良反應、療程長、療效不肯定等。本研究表明維生素D治療變應性鼻炎的療效顯著，近年來1,25(OH)2D被視為調節體液免疫的重要因子，希望能為變應性鼻炎的發病機制提供一個新的研究靶點，同時為變應性鼻炎在臨床的預防、診斷及治療提供一條新思路。