OSAHS發病機制的研究進展

【摘 要】阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是一種常見的睡眠呼吸疾病，并且對醫療保健資源造成越來越大的負擔。了解OSAHS的潛在致病機制定可以為臨床提供合理的治療策略。在本文中，我們從上氣道解剖因素、肌肉因素、呼吸控制穩定性、睡眠微覺醒及肥胖這五個方面闡述OSAHS可能的發病機制。

【關鍵詞】睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；阻塞性；發病機制

阻塞性睡眠暫停低通氣綜合征（OSAHS）是一種以睡眠期間反復發作的上呼吸道完全或部分阻塞為特征的慢性呼吸睡眠疾患，最常見的癥狀是睡眠打鼾、呼吸暫停、白天嗜睡，這影響到10%和17%的中年（30-49歲）和年齡在50-70歲的男性以及3%和9%的中年、年齡較大的女性，對個人和公共健康造成了沉重的負擔[1]。了解疾病的發病機制可以為臨床治療提供理論基礎，本文就OSAHS的發病機制做一綜述。

1 上氣道解剖因素

OSAHS最關鍵病理生理學特征是在咽部水平上呼吸道與睡眠相關的塌陷，口咽部由軟組織構成，無軟骨及骨性支架，這是形成上呼吸道塌陷的解剖基礎。并且睡眠期間的塌陷部位已被各種技術進行評估，這其中包括視頻內窺鏡檢查、計算機斷層掃描及MRI[2]。咽部塌陷的時機是在呼氣結束時或吸氣開始時發生。

在OSAHS患者中經常觀察到包裹口腔的骨骼的異常。最常見的是上頜骨和下頜骨的發育不全或反向移位，這樣的結果是上氣道周圍的舌頭、軟腭和軟組織向后移位，撞擊到管腔上，從而限制了口咽腔內的空間。與正常受試者相比，OSAHS患者即使在沒有明顯顱面畸形的情況下，下頜骨和上頜骨也會出現微妙的形態改變。舌骨的移位也可能參與OSAHS的發病機制[3]。舌骨下位移越多，呼吸暫停低通氣指數越大。與大多數其他哺乳動物相比，人類的舌骨不附著于頸椎，但這是由于缺乏骨支撐，使得人類上氣道更容易塌陷。

上氣道軟組織過量堆積是OSAHSA形成的重要因素，這其中包括扁桃體、舌、懸雍垂、軟腭、咽脂肪墊、咽側壁的肥大或炎癥水腫，擴大的軟組織可以減小上氣道的直徑，造成上氣道狹窄。MRI研究表明，與對照組相比，上氣道周圍的軟組織量增加，舌、咽側壁和總軟組織的體積越大，OSAHS的風險就越大，咽側壁是最主要的累及部位，這似乎說明咽側壁增厚是OSAHS患者的主要因素。除了上氣道狹窄，上氣道的長度在疾病發病機制中也可能起著重要作用，有研究進行頭部測量結果表明，與非OSAHS人相比，OSAHS患者的咽部延長，這可能是通過增加上氣道可折疊長度使上氣道塌陷[4]。

鼻塞似乎是OSAHS的促發因素，因為鼻塞時鼻吸氣阻力增大，這就需要更大吸氣負壓以維持充足氣流，最終導致上氣道內壓力驟然下降及塌陷性風險增加。來自早期生理學研究的數據表明，上氣道狹窄、打鼾、呼吸暫停可以通過低于大氣壓的鼻腔壓力誘發。Kiely 等人研究了鼻內氟替卡松治療患有輕度至中度OSAHS合并鼻炎的患者，結果顯示OSAHS患者在鼻內皮質類固醇治療后AHI顯著降低了。然而，鼻中隔偏曲的手術矯正并不能持續緩解OSAHS，慢性鼻塞在阻塞性睡眠呼吸暫停的發病機制中似乎起著次要作用。

臨界關閉壓（Pcrit）指的是維持上氣道開放所需要的最低氣道內壓，可以反應上氣道的塌陷程度，即咽部氣道周圍組織向氣道內的壓力大小。這一指標可以將上氣道塌陷進行量化。研究表明，幾乎所有OSAHS患者的Pcrit大于-5cmH2O，相比之下，正常對照組幾乎沒有Pcrit升高，并且隨著P CRIT逐漸上升，臨床上也觀察到睡眠期間上呼吸道阻塞嚴重程度的增加，Pcrit輕度升高與打鼾有關，而Pcrit中度升高（-5-0cmH2O ）與睡眠障礙呼吸有關，其主要表現為阻塞性呼吸不足，隨著Pcrit進一步增加，可觀察到周期性阻塞性呼吸暫停[5， 6]。

2 肌肉因素

盡管解剖因素在OSAHS患者發病機制中起重要作用，但由于OSAHS僅在睡眠期間發生，因此還必須涉及神經肌肉因素。上氣道肌肉的收縮能抵抗負壓造成的塌陷， 從而保持上氣道的開放。頦舌肌是咽部最大的擴張肌，也是人類最為重要的咽部擴張肌，主要的功能是伸舌，其收縮可以使口咽腔開放，保持上呼吸道通暢，因此頦舌肌異常可在OSAHS的發病中起著重要的作用。有研究顯示，OSAHS患者在從清醒到非REM睡眠過渡后頦舌肌活動的下降幅度大于正常患者，表明這些患者不能維持必要的肌肉活動，保持呼吸道通暢，導致咽部塌陷。而在清醒狀態下OSAHS患者頦舌肌中樞運動傳導性增加， 而且這種增加與OSAHS的嚴重程度相關[7]。另有證據表明，OSAHS患者上氣道肌肉I型、IIb型肌纖維減少，IIa型肌纖維增多，而I型肌纖維的抗疲勞能力最強，這樣的結果是上氣道肌肉的收縮力及抗疲勞性下降[8]。然而，有趣的是，這些結構和功能異常通過持續氣道正壓通氣（CPAP）治療完全正常化，這也許表明它們是疾病的后果。間歇性缺氧可能會導致OSAHS患者肌纖維轉向更易疲勞的纖維類型。

3 呼吸控制穩定性

通氣不穩定在OSAHS發病機制中的重要性是一個有爭議的問題，當氣管切開術后發生周期性呼吸并伴有中樞性呼吸暫停時，首次發現OSAHS患者存在通氣不穩定。研究發現，與OSAHS較輕的患者相比，嚴重OSAHS患者的化學控制中心更不穩定，幾年之后又有學者研究表明在將OSAHS患者與健康對照者進行比較時也有類似的發現[9]。環路增益表示負反饋環路的增益或通風控制系統靈敏度。高環路增益預示著通氣控制不穩定，高環路增益可能通過下述機制導致OSAHS，二氧化碳即使發生細微波動，高環路增益也會引起呼吸機驅動增加，進而引起上氣道負壓迅速增大、塌陷性增加，最終導致氣道關閉[10]。有研究已經證明環路增益只對某些睡眠呼吸暫停患者的呼吸暫停嚴重程度有顯著影響，特別是那些咽部閉合壓力接近大氣壓的患者，因此，仍然不確定呼吸中樞不穩定性是否在OSAHS發病機理中起多大作用。

4 微覺醒

以往的觀點認為睡眠時微覺醒是OSAHS 呼吸道通暢的重建的重要機制，最初這一觀點是由Remmers和他的同事提出，并且這一觀點多年來被普遍接受。與化學和機械感受器反饋不同，流量的突然增加表明不連續機制存在，而并發微覺醒為這種不連續事件提供完美解釋，有時，微覺醒可能是上氣道重新打開的唯一方式，而這時微覺醒起到拯救生命的作用。然而，younes提出并證明微覺醒對于呼吸事件末氣流的恢復不是必需的，其實驗顯示微覺醒與上氣道打開存在時間上的差異性，有的在上氣道打開前，有的在其之后，甚至在同一患者出現。Younes也提出，喚醒可能會增加環路增益，從而在呼吸過度減退期間導致周期性呼吸和上氣道塌陷[11]。微覺醒在OSAHS的發病體制到底起多大作用還需進一步研究。

5 肥胖

肥胖被認為是OSAHS最重要的危險因素，有大型流行病學研究表明體重增加與OSAHS發生增加之間存在密切關聯。肥胖可引起上氣道軟組織形態發生改變，如舌、軟腭肥大、咽側壁過多脂肪堆積等，咽腔橫截面積減小，睡眠時引起上氣道狹窄阻塞，有證據表明，與體重正常的OSAHS患者相比，伴有肥胖者上氣道橫截面積減小更明顯，其位置主要位于軟腭及其后方。并且，肥胖者頸部有過多脂肪堆積，這一因素加重上氣道狹窄。肥胖還可引起腹部內臟脂肪的堆積，進而引起橫隔上抬、胸壁運動減弱、上氣道阻力增加等，最終導致肺活量減低、肺容量減少，這可能造成 OSAHS的發生。有研究表明肥胖患者上氣道更易塌陷，這一特性使之更利于OSAHS發展。肥胖也存在著神經內分泌的改變，瘦素是肥胖基因的產物，主要是由脂肪細胞分泌產生，調節能量代謝、體重平衡及進食，肥胖患者血清瘦素水平明顯升高。而有研究表明OSAHS患者瘦素水平升高，經持續性正壓通氣治療后血清水平降低[12]。而OSAHS也可因睡眠紊亂、代謝異常加重肥胖。

睡眠呼吸疾病目前還是人們不為熟知的有待進一步開發新領域，這需要我們加強人群宣傳及教育，讓人們進一步熟知OSAHS，及時診斷治療，可以避免并發癥的發生。OSAHS給個人和公共健康造成也越來越重的負擔，目前其發病機制尚未完全清楚，其發病機制可能是綜合性的，上氣道解剖因素是其發病的基礎，肌張力異常在此基礎上進一步發生，進而導致呼吸控制穩定性及微覺醒等其他機制的發生，而肥胖與OSAHA可相互促進發展。OSAHS的發病機制復雜，在今后的工作中還需要不斷努力進一步了解其發病機制及相互作用，為臨床治療提供新方法。

（通訊作者：詹俊杰）

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作者簡介

段亞坤（1991-），男，佳木斯大學耳鼻喉科在讀研究生。主要研究方向為OSAHS發病機制。