Nesfatin—1與下丘腦性肥胖關系的研究進展

朱福彬 洪濤

【摘要】顱咽管瘤及其治療會導致50%的患者出現下丘腦性肥胖，目前認為肥胖的形成主要與下丘腦損傷有關。Nesfatin-1作為一種新型飽腹因子，廣泛地分布在中樞神經系統和外周組織中，尤其是在下丘腦、垂體、肝和脂肪組織中大量表達。近年研究顯示Nesfatin-1在消化、內分泌、精神等多系統中發揮重要作用，但其作用機制尚未完全明確。本文綜述了nesfatin-1的發現、結構、組織分布和調節能量代謝的環路，以期為下丘腦性肥胖的防控提供理論依據。

【關鍵詞】下丘腦肥胖；Nesfatin-1；能量代謝；神經元回路

【中圖分類號】R723.14 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2019.9..02

Advances in the relationship between Nesfatin-1 and

hypothalamic obesity

ZHU Fu-bin1，HONG Tao2

（1.Department of Neurosurgery，Xingguo County People's Hospital，Jiangxi Ganzhou 342400，China；

2.Department of Neurosurgery，First Affiliated Hospital of Nanchang University，

Jiangxi Nanchang 330000，China）

【Abstract】Craniopharyngioma and its treatment can cause hypothalamic obesity in 50% of patients.It is currently believed that the formation of obesity is mainly related to hypothalamic injury.As a novel satiety factor，Nesfatin-1 is widely distributed in the central nervous system and peripheral tissues， especially in the hypothalamus， pituitary， liver and adipose tissue. Recent studies have shown that nesfatin-l plays an important role in digestive， endocrine， and mental systems， but its mechanism of action has not been fully defined. This article reviews the discovery， structure， tissue distribution and regulation of energy metabolism in nesfatin-1，with the aim to provide theory evidence for hypothalamic obesity.

【Key words】Hypothalamic obesity；Nesfatin-1；Energy metabolism；Neuronal circuit

目前認為下丘腦性肥胖的形成主要是由于下丘腦內部能量代謝相關核團受損導致能量代謝障礙，食欲亢進，脂肪儲存，代謝降低，逐步形成肥胖。雖然下丘腦性肥胖只占肥胖的一小部分，但其具有難治性特征且嚴重影響患者的遠期生存質量。Nesfatin-1是近年發現的一種新型神經肽，實驗證實，中樞腦室或外側臂旁核注射nesfatin-1可顯著減少攝食量，外周靜脈注射也能夠輕度抑制攝食[1-2]。本文將從Nesfatin-1的發現歷史、結構、在組織中的分布狀況以及參與能量代謝調節的神經環路做一綜述，以期為Nesfatin-1防治下丘腦性肥胖的研究提供理論依據。

1 下丘腦性肥胖

下丘腦性肥胖是顱咽管瘤患者術后最嚴重的后遺癥之一，主要表現為：食欲旺盛、嗜睡、能量消耗和自主神經失調。下丘腦性肥胖不僅降低了患者的生活質量，還提高了患者患高血壓、2型糖尿病等代謝性疾病的機率，導致發病率和死亡率過高[3-5]。尤其是心血管疾病，研究表明：下丘腦損傷性肥胖的人群發生心血管疾病的死亡率是正常人群的3～19倍[6]。雖然部分顱咽管瘤患者可能會在手術前發生下丘腦性肥胖，但大部分患者的體重增加主要發生在手術后的前6～12個月[7-8]。術后患者體重增加可達55%，但在長期隨訪后觀察到體重增加保持平穩[9-10]。

下丘腦性肥胖主要由于調節饑餓、飽感及能量平衡的下丘腦腹內側核、弓狀核及背內側核損傷所致。外周飽感和饑餓信號，如胰島素、胃饑餓素和瘦素，在下丘腦腹內側核、弓狀核及背內側核調節能量平衡中起著重要作用。他們的損壞阻礙了外周激素信號的整合，從而到了過多的熱量攝入和熱量消耗的降低，最終導致了漸進性的體重增加。

2 Nesfatin-1的發現、結構及分布

核連蛋白2（nucleobindin 2，NUCB2）受NEFA基因編碼，由包含24個氨基酸的多肽和396個氨基酸的蛋白組成，其氨基酸序列在人、小鼠、大鼠等不同種屬間高度同源。NUCB2可經激素原轉化酶剪切為nesfatin-1、nesfatin-2、nesfatin-3三個片段。2006年，0h-I等[1]的研究發現，腦室內注射nesfatin-1可抑制攝食，且效應呈劑量依賴性，而nesfatin-2和nesfatin-3均無此作用，由此提示nesfatin-1是NUCB2發揮攝食抑制作用的主要成分，其屬于厭食調節肽的一種。進一步研究發現，NUCB2的N端片段（1-82）能夠強烈抑制攝食與體重，減少皮下和腸系膜脂肪，同時將此片段命名為nesfatin-1。Nesfatin-1可表達于人、豬、魚、鼠、犬齒類等多種生物種群，在中樞系統主要分布于下丘腦室旁核（PVN）、視上核、弓狀核、孤束核以及外側區（LHA）等部位，在外周系統可分布于食管、胃腸、脂肪組織、胰腺、睪丸、心臟等部位哺。Nesfatin-1能以非飽和方式通過血腦屏障，在血清和腦脊液間的相互傳輸可影響其在中樞和外周的分布。

3 下丘腦調節攝食及能量代謝的神經環路

下丘腦黑皮質素系統是中樞神經系統調控機體能量代謝的關鍵神經環路。在下丘腦弓狀核（arcuate nucleus，ARC）中有兩類作用相反的神經元，即表達抑食神經肽的前阿黑皮素原（preproopiomelanocortin，POMC）的神經元，和共表達促食神經肽的神經肽Y（neuropeptide Y，NPY）和刺鼠相關蛋白（agoutirelated protein，AgRP）的神經元。正常情況下，內臟飽感信號（如：縮膽囊素、胰高血糖素樣肽等）由迷走神經，經后腦孤束核（solitary tract nucleus，NTS）傳至外側臂旁核（lateral parabrachial nucleus，LPBN），由LPBN投射前腦紋狀體發揮抑食（Anorxia）作用；ARC中POMC神經元接收神經、激素和營養素信號，釋放α-促黑素（α-melanocyte stimulating hormone，α-MSH）激活下丘腦黑皮質素系統。一方面，α-MSH與室旁核（paraventricular hy pothalamus，PVH）中SIM1神經元表達的MC4R結合，產生谷氨酸能神經遞質作用于LPBN，從而加強內臟飽感信號-NTS-LPBN-CEA這一抑食途徑。另一方面，α-MSH激活脊髓中央外側柱（intermediolateral column of spinal cord，IML）的節前神經元中的MC4R，增加交感神經活性，促進棕色脂肪組織產熱，增加肝臟葡萄糖生成，調節機體能量代謝水平。作為拮抗POMC神經元作用的NPY/AgRP神經元，一方面釋放AgRP、NPY神經肽分別作用于PVH的MC4R、Y1和Y5受體減弱LPBN的飽感信號，刺激攝食。另一方面，釋放γ經氨基丁酸，抑制POMC神經元活性，從而抑制肝臟葡萄糖生成，減少產熱。下丘腦內NPY/AgRP和POMC的平衡代表了下丘腦能量調節平衡的正常狀態。

此外，瘦素（Leptin）和胰島素是調控機體能量代謝的兩個關鍵激素，通過作用在POMC神經元的瘦素受體或者胰島素受體，調節機體的能量代謝。下丘腦腹內側核（ventromedial hypothalamus，VMN）中SF1神經元與POMC神經元接受瘦素和胰島素信號相互作用，增加交感神經活性和脂肪分解，促進機體分解代謝作用下丘腦背內側核（dorsomedial hy pothalamus，DMH）也可接收POMC、α-MSH和谷氨酸能神經遞質，釋放α-MSH和谷氨酸能神經遞質，增加交感神經活性及棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）產熱，從而調節機體能量代謝水平。

4 Nesfatin-1參與下丘腦神經環路的調節

研究表明LPBN中60%的葡萄糖抑制細胞由nesfatin-1蛋白激活，將nesfatin-1顯微注射到LPBN中可抑制攝食。根據上述下丘腦調節攝食及能量代謝的神經環路描述，在下丘腦能量代謝神經環路中，nesfatin-1可通過ARC-PVN-LPBN神經環路發揮抑食作用。

5 結 論

Nesfatin-1在體內分布廣泛，具有多種生物學功能。Nesfatin-1參與機體的代謝調但調節機制尚不完善，除已知的通過AMPK、mTOR和交感神經信號外，是否還有其他通路有待進一步研究。Nesfatin-1參與肥胖、2型糖尿病、心血管疾病等多種病理過程的調控，但目前尚未應用于臨床，需要大量工作來探索nesfatin-1在相關疾病中的調控作用，因此，深入研究nesfatin-1與下丘腦性肥胖之間的關系，有利于為肥胖及相關并發癥的防控奠定理論依據。此外，nesfatin-1的受體尚未分離鑒定出來，大大限制了對nesfatin-1生物學功能及調節機制的研究，有待于進一步的研究。

參考文獻

[1] Oh.I S，Shimizu H，Satoh T，et a1.Identification of nesfatin-1 as a satiety molecule in the hypothalamus[J].Nature，2006，443（7112）：709-712.

[2] Shimizu H，Oh·I S，Hashimoto K，et a1.Peripheral administralion of nesfatin-1 reduces food intake in mice：the leptin-independent mechanism[J].Endocrinology，2009，150（2）：662-671.

[3] Muller HL，Bruhnken G，Emser A，et al.Longitudinal study on quality of life in 102 survivors of childhood craniopharyngioma.Childs Nerv Syst.2005；21（11）：975-980.

[4] Olsson DS，Andersson E，Bryngelsson IL，Nilsson AG，Johannsson G.Excess mortality and morbidity in patients with craniopharyngioma，especially in patients with childhood onset：A population-based study in sweden.J Clin Endocrinol Metab.2015；100（2）：467-474.

[5] Wijnen M，Olsson DS，van den Heuvel-Eibrink MM，et al.Excess morbidity and mortality inpatients with craniopharyngioma：A hospital-based retrospective cohort study.Eur J Endocrinol.2018；178（1）：95-104.

[6] Erfurth EM.Endocrine aspects and sequel in patients with craniopharyngioma. [J].J Pediatr Endocrinol Metab.2015，28（1-2）：19-26.

[7] Haliloglu B，Atay Z，Guran T，et al.Risk factors for mortality caused by hypothalamic obesity in children with hypothalamic tumours.Pediatr Obes.2016；11（5）：383-388.

[8] Muller HL，Emser A，Faldum A，et al.Longitudinal study on growth and body mass index before and after diagnosis of childhood craniopharyngioma. J Clin Endocrinol Metab.2004；89（7）：3298-3305.

[9] Cohen M，Guger S，Hamilton J.Long term sequelae of pediatric craniopharyngioma literature review and 20 years of experience. Front Endocrinol （Lausanne）.2011；2：81.

[10] Sterkenburg AS，Hoffmann A，Gebhardt U，Warmuth-Metz M， Daubenbuchel AM， Muller HL.Survival，hypothalamic obesity，and neuropsychological/psychosocial status after childhood onset craniopharyngioma：Newly reported long-term outcomes.Neuro Oncol.2015；17（7）：1029-1038.

本文編輯：劉欣悅