異丙托溴銨治療支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的療效分析

黨萍，侯莉莉，康冠楠

河北省胸科醫院結核四科，河北石家莊 050041

慢性阻塞性肺疾病（COPD）和支氣管哮喘都是呼吸系統常見和多發的慢性氣道炎癥性疾病，均以氣流受限為特征，二者在臨床表現上也有許多相同之處，可以相兼為病，稱為支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征(asthma-COPD overlap syndrome,ACOS)[1]。流行病學調查顯示，COPD在我國40歲以上人群中發病率約為8.2%[2]，并且有逐年上升的趨勢，而其中15%～55%的患者伴有哮喘，40歲以上人群中ACOS的發病率可達2.1%～4.5%[3]。與單純哮喘或COPD患者不同，ACOS患者的臨床表現更為復雜、氣流受限及肺功能損傷程度更為嚴重、預后更差病死率更高，已經成為全球公共健康問題之一[4]。ACOS的治療難度較大，目前尚無該病的特效治療方案，臨床上，哮喘的治療以吸入糖皮質激素為主，COPD治療的基礎則為吸入支氣管擴張劑，故多采用兩種藥物聯合使用治療ACOS。異丙托溴銨屬于高選擇性膽堿藥物，對于支氣管平滑肌有較強松弛作用，既可緩解COPD引起的支氣管痙攣、喘息癥狀，又可防治哮喘[5]，該研究對該院自2015年4月—2017年4月收治的182例支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征患者，應用異丙托溴銨治療，取得了良好效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征患者患者182例，按照隨機數字表法分為對照組和研究組，各91例。其中對照組男性53例，女性38例，年齡為 40～70歲，平均年齡為(59.74±8.16)歲；哮喘病程 1～8 年，平均（4.28±0.83）年，病程 5～18 年，平均（14.46±1.49）年；基礎疾病：高血壓35例，高脂血癥27例，糖尿病29例。研究組91例，男性55例，女性36例，年齡為42～69歲，平均年齡為(59.82±8.64)歲；哮喘病程 2～7 年，平均（4.11±0.92）年，病程 6～18 年，平均（14.24±1.56）年；基礎疾病：高血壓37例，高脂血癥26例，糖尿病28例。兩組基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 納入、排除標準

納入標準：①所有患者臨床癥狀、體征及病史符合2014年慢性阻塞性肺疾病全球倡議 (GOLD)《COPD診斷、治療與預防全球策略》[6]中關于ACOS的診斷標準，并經支氣管舒張試驗、痰液檢查、胸部X線檢查等確診；②年齡40～70歲；③患者或家屬簽訂知情同意書，并報請本院倫理委員會批準。排除標準：①因肺炎、肺間質纖維化、喉頭水腫、心力衰竭等導致的咳嗽、呼吸困難性疾病；②既往有肺部、胸部手術史的患者；③近1個月內使用支氣管舒張劑、糖皮質激素治療的患者；④合并心臟、肝腎功能不全、惡性腫瘤、嚴重感染等的患者；⑤合并精神疾病、老年癡呆等無法配合治療的患者；⑥妊娠或哺乳期女性；⑦對此次研究中應用藥物過敏的患者。

1.3 治療方法

均給予吸氧、控制感染、止咳平喘、控制血壓、血糖、血脂、營養支持、維持水電解質平衡等常規對癥治療。待患者病情進入穩定期，對照組給予沙美特羅替卡松粉吸入劑 （注冊證號：H20090241）50/250 μg （沙美特羅/氟替卡松），2次/d，吸入治療；給予孟魯司特鈉咀嚼片（注冊證號：H20120364）4 mg，1次/d，睡前嚼服。研究組在對照組基礎上給予異丙托溴銨氣霧劑（注冊證號：H20110380）40 μg，3次/d，吸入治療。兩組患者連續治療時間均為3個月。

1.4 觀測指標

1.4.1 臨床癥狀評分及療效評價 治療前后，采用哮喘控制測試評分表(ACT)[7]評價哮喘癥狀的控制情況，分值為5～25分，得分越高，提示哮喘癥狀控制情況越好；慢阻肺患者自我評估測試問卷(CAT)[8]評估COPD癥狀變化，分值為8～40分，得分越高，提示COPD癥狀越嚴重；同時觀察治療前后患者急性加重次數。參照《2015 GOLD慢性阻塞性肺疾病全球倡議：COPD診斷、治療與預防全球策略》[9]制定臨床療效判定標準。臨床療效評定標準：臨床癥狀基本消失，治療后連續7 d哮喘不發作為顯效；臨床癥狀得到明顯控制，哮喘急性發作時間明顯減少為有效；臨床癥狀沒有變化或有惡化趨勢為無效，治療有效率=顯效+有效/患者例數×100.00%。

1.4.2 肺功能檢查 治療前后，分別采用MIR spirolabⅢ型臺式肺功能儀（意大利MIR公司），檢測患者最大呼氣流速（PEF）、用力肺活量（FVC）、1 s用力呼氣容積（FEV1）及第1 s用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1/FVC）%。

1.4.3 血清細胞因子水平測定 治療前后采集患者空腹靜脈血5 mL，采用Allegra X-12離心機（美國Beckman Coulter公司）以3 000 r/min速度離心，10 min后分離血清，置于-20℃冰箱保存備檢。采用Ap22 Speedy全自動酶免分析系統（意大利DAS公司），通過酶聯免疫吸附雙抗體夾心法(ELISA)檢測血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）、C 反應蛋白（CRP）水平，試劑盒購自南京金益柏生物科技有限公司。

1.5 統計方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，予以配對樣本t檢驗，計數資料采用百分率（%）表示，予以χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效對比

對照組的總有效率為73.63%（67/91），研究組總有效率為91.21%（83/91）。與對照組比較，研究組總有效率明顯較高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效對比[n(%)]

2.2 治療前后兩組患者ACT評分、CAT評分、急性加重次數對比

治療后，兩組治療前，ACT評分、CAT評分、每周急性加重次數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后研究組患者ACT評分高于對照組，CAT評分、急性加重次數低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 治療前后兩組患者PEF、FVC、（FEV1/FVC ）%水平對比

研究組患者治療后PEF、FVC、FEV1%水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表 3。

2.4 治療后兩組患者血清 TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP 水平對比

治療后，對照組及研究組患者治療后血清TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表 4。

表3 治療后兩組患者PEF、FVC、FEV1、FEV1/FVC 比較（±s）

表3 治療后兩組患者PEF、FVC、FEV1、FEV1/FVC 比較（±s）

組別PEF（L/min）FVC（L）FEV1（L） FEV1/FVC(%)研究組（n=91）對照組（n=91）t值P值248.55±29.75 176.84±24.32 17.802 5 0.000 0 3.01±0.42 2.56±0.35 7.851 8 0.000 0 73.05±8.63 62.64±7.94 8.468 1 0.000 0 78.61±12.54 73.68±11.51 2.762 9 0.006 3

表 4 治療后兩組患者血清 TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP 水平對比（±s）

表 4 治療后兩組患者血清 TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP 水平對比（±s）

組別TNF-α（pg/mL）IL-1β（ng/mL）IL-6（pg/mL）CRP（mg/L）研究組（n=91）對照組（n=91）t值P值47.56±5.73 77.55±10.64 23.673 2 0.000 0 1.18±0.12 1.35±0.15 4.383 0 0.000 0 14.88±2.12 22.03±2.54 20.615 7 0.000 0 2.19±0.29 3.75±0.53 24.632 0 0.006 3

3 討論

表2 治療前后兩組患者ACT評分、CAT評分、急性加重次數對比（±s）

表2 治療前后兩組患者ACT評分、CAT評分、急性加重次數對比（±s）

%%%注：與治療前比較，*P＜0.05。

組別ACT評分（分）治療前 治療后CAT評分治療前 治療后急性加重次數（次/周）治療前 治療后研究組（n=91）對照組（n=91）t值P值11.77±1.29 11.89±1.35 0.613 1 0.540 6（21.16±2.57）*（15.78±1.43）*17.536 5 0.000 0 32.46±3.52 32.17±3.86 0.529 6 0.597 1（16.74±2.14）*（22.66±2.87）*15.774 6 0.000 0 1.36±0.18 1.38±0.16 0.792 2 0.429 3（0.26±0.03）*（0.75±0.12）*37.789 5 0.000 0

近年來，隨著人口老齡化程度加深、吸煙人群增加和環境問題日益嚴重，哮喘及COPD的發病率均呈現上升的趨勢，ACOS的發生情況也不斷增加，給患者和家庭造成很大痛苦。ACOS同時具有兩種疾病的特征，有研究認為，氣道高反應性和氣道炎癥是導致該病發生的主要原因[10]。ACOS患者病情加重，且容易急性加重，并發肺炎、肺心病、呼吸衰竭等嚴重疾病，影響患者的生活質量和身心健康，因此，有效的緩解病情、防止反復發作尤為重要。糖皮質激素在哮喘和COPD的治療中均具有很重要的地位，但是單純應用糖皮質激素部分患者往往療效欠佳，臨床上往往采用聯合用藥方案進行治療。在此次研究中，我們在沙美特羅和孟魯司特鈉治療的基礎上采用異丙托溴銨對患者進行治療，異丙托溴銨為人工合成的非脂溶性季銨鹽，可以高選擇性結合支氣管平滑肌M膽堿能受體，從而減少乙酰膽堿與M受體的結合，抑制其對于支氣管平滑肌的興奮收縮作用，還能抑制細胞內環磷鳥苷生成和環磷腺苷降解，抑制鈣離子內流，松弛支氣管平滑肌，起到減輕支氣管痙攣的作用；此外，其還能促進支氣管黏膜纖毛運動，有利于排除痰液，防止阻塞氣道。閆登峰[11]研究證實，異丙托溴銨聯合其他藥物治療支氣管哮喘急性發作，肺功能指標和臨床癥狀較常規藥物治療均有明顯改善，治療有效率95%，具有顯著療效。賀榮芳[12]研究證實，長期應用異丙托澳按對處于穩定期的COPD患者肺功能和生活質量均有明顯改善，用力肺活量、一秒用力呼氣容積和圣喬治呼吸問卷評分明顯優于其他藥物治療，比較差異有統計學意義（P<0.05）。該研究結果顯示，對照組有效率（73.63%）低于研究組（91.21%）；與對照組比較，研究組治療后ACT評分較高，CAT評分、急性加重次數較低 （P<0.05），表明異丙托溴銨可以減輕ACOS患者哮喘及COPD癥狀、病情程度，有效防止病情反復，臨床治療效果值得肯定，和以上文獻研究結果相似。

哮喘伴COPD患者的氣流受限與支氣管痙攣有很密切的關系，支氣管痙攣表現為支氣管平滑肌收縮，氣道阻力增加，導致肺功能異常，引發咳嗽、咳喘、呼吸困難等癥狀。肺功能檢查是評價支氣管狀態和肺功能的常用指標。該研究結果顯示，研究組患者治療后PEF、FVC、FEV1%水平高于對照組（P<0.05），表明異丙托溴銨能夠有效解除支氣管痙攣，減輕其導致的肺通氣功能異常，有效改善肺功能。與相關文獻研究結果相似[13]。

ACOS屬于慢性炎癥性疾病，既存在局部的氣道炎癥，也存在全身炎癥反應，血清中的細胞因子在此過程中有重要作用。TNF-α為單核細胞和巨噬細胞分泌的小分子蛋白，屬于單核因子，能導致內皮細胞損傷，引發并加重炎癥反應，還能夠刺激IL-1及CRP的合成；IL-1β存在于炎癥反應起始、發展的整個階段，異常升高的IL-1β能引發肺部炎癥，加重肺功能損傷；CRP則為肝臟合成的急性時相蛋白，是反映炎癥反應的敏感指標，常用于評估炎癥反應的嚴重程度和藥物治療的效果；IL-6由活化的T淋巴細胞和成纖維細胞釋放，具有多種生理功能，為炎癥級聯反應啟動中重要的細胞因子[14]。該研究結果顯示，研究組患者治療后血清 TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP 水平低于對照組（P<0.05），表明異丙托溴銨能抑制患者血清炎性細胞因子的釋放，減輕氣道及全身炎性反應，抑制病情發展。

綜上所述，異丙托溴銨對哮喘伴COPD患者的治療效果較好，能有效解除支氣管痙攣及改善肺功能，還能降低血清炎性細胞因子水平，減輕呼吸道炎癥反應。