腸內營養在肝硬化治療中的應用

張同悅，茹清靜

1.浙江中醫藥大學第二臨床醫學院，浙江杭州 310051；2.浙江中醫藥大學附屬第二醫院，浙江杭州 310005

肝硬化是慢性肝病的一個重要階段，以肝細胞壞死、再生、纖維化，肝內血管和微循環廣泛改變和破壞為特征，預后較差。嚴重肝細胞功能障礙影響肝臟多種合成、儲存和分解功能，伴發的特征之一是營養不良。營養不良在肝硬化患者中發病率很高，且與疾病的嚴重程度相關。有研究報道Child-Pugh A、B、C級肝硬化患者營養不良發生率分別為44.5%、73.3%和94.4%[1]。營養不良會進一步惡化疾病，增加并發癥發生率和住院死亡率。但營養不良是潛在可逆的，早期治療有更好的總體預后。因而及時評估、盡早干預肝硬化患者的營養問題具有重要意義。該文歸納梳理了近年腸內營養在肝硬化治療的應用情況，現陳述如下。

1 肝硬化營養不良與腸內營養

肝硬化患者發生營養不良是多因素導致的，如攝入不足、消化吸收不良、宏量營養素的代謝改變和加速代謝等[2]。復雜的基礎代謝特征包括肝硬化糖異生增加、糖原貯存減少，蛋白質合成減少、支鏈氨基酸(Branched Chain Amino Acid,BCAA)/芳香族氨基酸或BCCA/酪氨酸的比率降低和禁食期間脂肪代謝紊亂等。這與肝硬化患者發生糖耐量降低、血糖水平異常、肌肉減少癥、肝性腦病等都有密切的關系[3]。腸道微生態的改變也可能有一定作用。肝硬化患者常存在腸道菌群紊亂、細菌異位和代謝失衡。這些變化可能通過改變飲食能量產出，腸道通透性，調節膽堿、膽汁酸、脂類代謝等途徑導致肝損傷、炎癥和(或）纖維化，促進肝硬化和肝性腦病的發生發展[4]。

腸內營養是指通過消化道給予較全面的營養物質。在耐受性和胃腸功能允許的條件下，需要營養支持治療的患者應首選腸內營養已得到共識。當肝硬化患者無法用日常進食滿足熱量需求，采用腸內營養進行補充，能夠減少自身脂肪和蛋白質的分解，同時能維持腸道的功能和穩定腸道微生態，提升肌肉功能和質量，對改善預后有一定幫助。

2 新型腸內營養制劑

腸內營養制劑根據組成可分為非要素型、要素型、疾病專用型和組件型。特殊醫學用途配方食品 (Food for Special Medical Purposes,FSMP)是一種新型的腸內營養制劑，臨床需求大，各國標準不一。腸內營養制劑以往在我國屬于藥品，在分類上沒有全國統一的標準，給產品研發和臨床應用帶來很多不便[5]。2016年新出臺的食品安全法在法律上明確了FSMP屬于“特殊食品”，這將改變它在臨床應用中的地位。FSMP主要分為三類：全營養配方、特定全營養配方和非全營養配方食品。它在精準醫學營養中可能會有重大作用，能幫助臨床醫生更好地進行腸內營養。

3 營養篩查與評定

在實施腸內營養干預之前，應先確定患者是否有營養不良或存在風險，識別可能從中獲益者。這是按個體制定營養支持計劃的前提，卻也常常被忽視。評估主要包括營養篩查和營養評定等步驟[6-8]，但各個指南對其定義和工具尚未有較統一的意見。

4 營養篩查

營養篩查的目的是篩選出有適應證的患者和判斷下一步是否進行營養評定或者直接擬定營養支持計劃。關于“營養風險”的含義，是“發生營養不良的風險”還是“營養因素導致不利結局的風險”，各國指南意見不同，從而導致對工具分類亦不同[6-8]。根據我國CSPEN指南(2008），營養篩查可以分為營養風險(出現不利結局的風險）篩查和營養不良篩查。前者的工具為營養風險篩查2002(Nutritional Risk Screening 2002，NRS 2002)；后者的工具如通用篩查工具、微型營養評定法等。盡管現在沒有金標準，NRS2002是首選并得到各指南的推薦,有大量有效證據為基礎[7]。

鑒于肝硬化與營養不良的發病密切相關，肝硬化住院患者均應進行營養篩查。營養篩查應在就診24～48 h內進行，這與縮短住院時間、降低感染率和減少總體死亡率相關[8-11]，特別是營養風險高的患者是最可能從早期腸內營養獲益的群體[8]。

營養評定：迄今尚未有一個較完美的營養評定工具。評定可從人體測量、身體成分、功能評估、生化學指標和綜合評價等幾方面進行。各種評價工具均有其優缺點(詳見表1）。肝硬化患者肝臟的功能下降與外周水腫、腹水成為干擾指標準確性的重要因素。尤其是面對肝臟在代謝營養物質上的重要作用，辨明營養狀況與肝功能下降在測量結果中的比例對臨床醫生來說是很大的挑戰。主觀全球評估、手握力測試、人體質量指數和中臂肌肉周長等可以作為臨床實用的評定項目[12，13]。值得指出的是，各指南都推薦進行肌肉質量評估[8，12，14]。因為肌肉量的減少是客觀可測量的，并且是與死亡率相關最常見的營養變量[13]。臨床上應根據患者的具體情況，多學科綜合評定患者的營養狀況。

5 腸內營養

5.1 攝入時間

肝硬化患者應減少禁食時間，通過少食多餐和晚間加餐來對抗禁食時的高分解代謝狀態。富含碳水化合物的深夜點心(Late Evening Snack,LES)和夜間補充葡萄糖能避免較慢的胃排空，降低活躍的脂肪和蛋白質代謝，改善氮平衡。相比普通食物，Aoyama等[18]報道包含BCAA的營養素混合物效果更好，且能改善肝硬化患者的血清白蛋白水平和葡萄糖耐受性。一項針對14項試驗的薈萃分析顯示，LES可以顯著改善肝硬化患者營養不良和異常代謝狀態[19]。

5.2 能量和蛋白質需求

①代償期肝硬化

代償期肝硬化患者的能量需求類似于健康人群。根據估計的干重計算，約為 25～35 kcal/（kg·d）[20]。 肝硬化患者葡萄糖代謝紊亂，往往會有葡萄糖耐受不良或糖尿病，能量攝入要因血糖而宜。代償期肝硬化沒有蛋白質的限制[12]。相反，因為肝硬化患者存在糖異生、肌肉分解增加和吸收減少，ESPEN指南(2006）建議應保證1.2～1.5 g/（kg·d）[12]，高于健康個體的推薦攝入量。

②失代償期肝硬化

失代償期肝硬化患者的能量與蛋白質攝入變得復雜而有挑戰。終末期肝硬化患者即使短期禁食，也可引起低血糖，嚴重可危及生命。由于腹水、門靜脈高壓、低蛋白血癥的存在，應使用理想體重或者干重來計算能量和蛋白質需求量[8]。除了采用公斤體重和通用能量預測公式計算，在有條件的情況下，應采用間接能量測定法測量靜態熱量消耗(Resting Energy Expenditure,REE)值，以 1.3倍REE提供能量，但現階段多數醫院未有該技術。

失代償期未發生肝性腦病的患者，應避免限制蛋白質攝入。研究表明狀態穩定的肝臟疾病患者可以耐受標準蛋白質含量的天然混合飲食，高蛋白飲食并不會促成肝性腦病[21]。對于已患有肝性腦病的肝硬化患者，國際肝性腦病和氮代謝協會共識(2013）認為他們的需求與肝硬化患者推薦的需求量差別不大，建議能量攝入 35～40 kcal/（kg·d），蛋白質攝入 1.2～1.5 g/kg（kg·d）[14]。植物蛋白因其含有的支鏈氨基酸(鳥氨酸和精氨酸）較多，能更好地被肌肉利用,且患者對其耐受性相對動物蛋白更好。共識推薦每天可以攝入 30 g～40 g植物蛋白[14]。

表1 肝硬化營養狀態常用的評定工具

5.3 BCAA

BCAA包括纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸。肝硬化患者血漿中的BCAA水平降低會增加肌肉蛋白質的分解、減少白蛋白合成，在肝性腦病和惡病質的發病機制中有重要作用[22]。許多研究表明其可改善患者的臨床癥狀和體征[23-24]。一項299例患者的前瞻性多中心研究指出補充BCAA降低了肝細胞癌的風險并延長了肝硬化患者的生存期[25]。歐美指南多推薦BCAA應用于肝硬化肝性腦病患者[8]。但Cochrane協作組對16項RCT試驗的薈萃分析指出：有益效果的前提是排除肝性腦病一線用藥的試驗[24]。而在接受了一線藥物治療的患者中，尚未發現BCAA能改善患者昏迷等級或精神狀態的證據[8]。

在BCAA的使用時機和配方上做出調整或許能使肝硬化患者更加獲益。研究顯示，在代償期肝硬化中，BCAA可以提高白蛋白水平，患者血清白蛋白水平高于3.5 g/dL有更好的預后[26]。而在失代償期，BCAA復合物會有效。其能增加肌肉質量、不會增加氨或血糖水平，不會促進肝性腦病的發展[27]。在日本，BCAA顆粒(不含碳水化合物或脂肪）和BCAA富集劑分別用于低蛋白血癥和攝入不良的肝硬化患者[26]。

目前對BCAA是否應該進一步為肝硬化患者常規使用尚有爭議。除了有限的臨床效益，這也可能與BCAA專業配方的價格較高、口感不佳和副作用等有關[20]。Ney等[29]作者更是在其腸內營養對于肝硬化的薈萃分析中排除了BCAA，認為因其潛在獨特的生理特性,不應該常規應用。HoleEk M等[22]作者指出BCAA的有利作用可能與幾種不良影響有關如增加谷氨酰胺含量并激活其分解、改變腦中的谷氨酸能神經傳遞和增加猝倒癥風險等。

最近研究表明BCAA在調節葡萄糖、脂肪和蛋白質平衡、腸道健康、免疫功能等方面還具有潛在效益[28]，但目前大多還處于基礎研究階段。因而現有研究不足以倡導肝硬化患者廣泛使用BCAA，提高其對肝硬化的治療效果需要更多高質量的臨床研究。

5.4 脂肪需求

肝硬化患者脂肪攝入量以占總能量攝入的20%～25%為宜。當患者存在脂肪吸收不良和脂肪瀉時，可加入中鏈甘油三酸酯進行補充。其具有迅速供能、代謝快和不需輔助消化的膽汁鹽等物質的特點，因而更適合肝硬化患者。

5.5 微量營養素

微量營養素的缺乏在肝硬化患者中很常見，如脂溶性維生素、鋅、硒等。及時補充不僅有助于避免相關缺乏癥，同時可能幫助改善肝硬化及其并發癥的發展。早期補充維生素D除了能預防骨質疏松，研究指出其能增強肝硬化和腹水患者對自發性細菌性腹膜炎的免疫防御能力[30]。一項研究發現在患有肝性腦病的病毒性肝硬化患者中，補鋅可能會改善臨床結果[31]。同時鋅也有助于降低血清銅的水平，減少銅過量對于肝臟的損害。硒能通過抑制氧化應激和抗纖維化，對肝臟起到保護作用。一項隨機對照試驗發現現由于嚴重肝硬化會損害硒代蛋氨酸代謝，因而相比補充硒代蛋氨酸，補充硒酸鹽的臨床結果更好[31]。

5.6 益生菌、益生元和合生元

益生菌、益生元和合生元是微生態制劑，可調節腸道的菌群結構、改善腸粘膜屏障和局部免疫功能，對減少肝硬化患者氨的生成、防止細菌移位，減少內毒素血癥等有一定作用，從而更好地保護肝臟的整體健康。

益生元能選擇性刺激腸道內特定微生物的生長和活性，有益于機體健康，是不可被消化的添加劑成分。其中乳果糖是肝性腦病發作的一線用藥，能酸化腸內容物并促進氨在腸道細菌代謝中的利用。多項研究顯示口服乳果糖可改善肝硬化輕微肝性腦病患者認知功能，一項多中心觀察性研究發現使用乳果糖可以提高最小肝性腦病肝硬化患者神經認知評分，并且導致細菌DNA轉位減少[33]。但乳果糖也有不良反應如容易導致腹脹、腹瀉。

益生菌能夠降低血氨水平，改善輕微肝性腦病和預防顯性肝性腦病，降低嚴重不良事件，但薈萃分析顯示對死亡率沒有影響[34-35]。與乳果糖相比，多數分析認為兩者療效相似[34，36]，但益生菌的耐受性相對更好，不良事件較少[37-38]。在此情況下，有學者認為益生菌更安全，更適合長期使用，可能是治療輕微肝性腦病更好的選擇[39]。但就目前而言，益生菌的臨床應用不足，且關于使用的最佳劑量、組合與肝硬化藥物的相互作用等目前尚不清楚，需進一步探索。

目前臨床最常使用的益生菌是VSL#3(一種益生菌合劑，包括4種乳桿菌屬、3種雙歧桿菌屬和一種鏈球菌屬）。一項130例隨機對照試驗表明，長期服用VSL#3顯著降低了因肝性腦病入院的風險以及Child-Pugh分級和MELD評分，并沒有不良事件發生[40]。世界胃腸病學組織(WGO）全球指南(2017)[41]和耶魯/哈佛研討會：益生菌的應用(2015）共識[42]均推薦VSL#3用于肝性腦病防治。Douillard等[43]研究發現VSL#3產品中菌株的個體基因組表征，確定了其編碼能力以及已鑒定的潛在益生菌功能。

合生元是益生元和益生菌的組合補充劑，對于肝性腦病的臨床治療效果仍不確定。有報道認為合生元對于肝硬化患者可能具有良好效益，甚至優于乳果糖[44]。

總之，雖然益生菌和益生元在臨床的最佳使用效果還需進一步研究，但聯合其他營養素應用于肝硬化肝性腦病患者，證明是安全有效的，可視為潛在的肝性腦病良好的替代療法。

6 合并肌肉減少癥

肌肉減少癥是一種以骨骼肌肌量和強度逐漸廣泛地喪失為特征，伴有不良后果風險的綜合征。肌肉減少癥是肝硬化重要的隱性并發癥之一，常被忽視。它被認為是肝硬化患者進行肝移植不良后果的主要原因。它的患病率平均為48.1%，且亞洲患者相比西方具有更高的死亡率[44]。因而需要重視肝硬化患者肌肉減少癥的篩查與治療。

肌肉減少癥尚沒有明確的治療方法，目前臨床大多數治療都集中在治療氨基酸的不平衡。足量的能量和蛋白質攝入已被廣泛推薦并證明是可靠和有益的。一些研究顯示應用腸內營養的肝硬化患者肌肉質量參數有了變化。同時，通過夜間加餐和少食多餐的方式能夠縮短肝硬化禁食時間，減少肌肉蛋白質水解。BCAA除了作為蛋白質合成的底物外，還能為肌肉提供能量來源[46]。Tsien等[47]報道富含亮氨酸的BCAA混合物能夠逆轉肝硬化患者肌肉生長抑制素下游骨骼肌中的分子紊亂，減少肌肉生長抑制素合成。

7 小結

營養不良是一個日益嚴重的問題，特別是在終末期肝硬化患者中。肌肉減少癥是營養不良的主要組成部分，是預后不良的獨立預測因子。腸內營養能夠幫助改善肝硬化患者蛋白質-能量營養不良和肌肉質量。因而早期識別營養不良及時進行營養干預有重要意義。由于肝臟的特殊性，營養評定工具的準確性常常受到影響，需要臨床醫生根據實際情況結合多學科判定。針對肝硬化分期供給能量和營養素，白天均衡的少食多餐和晚上攝入富含碳水化合物和添加BCAA的LES，是目前比較好的飲食方式。除了傳統的宏觀和微量營養素支持，支鏈氨基酸、益生菌、合生元等加入腸內營養對于改善營養狀況和并發癥也具有一定作用，值得進一步研究。