阿替普酶靜脈溶栓對腦梗死后認知功能障礙的保護作用研究

何 柳 王 蕾 張 仲 姜 帥 方 升 徐廣會

（成都市第三人民醫院，四川 成都 610031）

腦梗死目前的發病率為每年219例/10萬，以每年8.7%的速度增加，具有高發病率、高致殘率、高復發率以及高致死率，在肢體殘疾原因中腦卒中超過20%。盡快開通閉塞的血管恢復血流再灌注是最符合邏輯的急性腦梗死的治療方法。NINDS等大型臨床研究證實時間窗內溶栓的良好效益，溶栓治療已經成為A類證據，被全世界急性腦梗死治療指南所推薦。阿替普酶是靜脈溶栓的常用藥物之一，可直接激活纖溶酶原向纖溶酶轉化。腦卒中患者及時溶栓能夠挽救半暗帶腦細胞，改善預后[1]。近年來，腦梗死后認知功能障礙受到越來越多的關注。腦梗死可導致不同程度的認知功能受損，如偏癱、記憶力和計算能力下降，語言和視覺空間障礙等，嚴重者可能會發生癡呆，給社會和家庭帶來沉重的經濟和精神負擔。本研究分析腦梗死患者實施阿替普酶溶栓治療后對患者認知功能的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：連續收集2014年7月至2017年8月在我院神經內科收治的超早期腦梗死并且經評估接受了rt-PA靜脈溶栓治療的患者作為研究對象。研究期間共332例急性缺血性卒中患者接受靜脈溶栓治療，剔除5例失訪患者，最后327例納入分析。年齡中位數為73歲（IQR 63～80歲），男性187例（57.19%）。納入標準：有缺血性腦卒中導致的神經功能缺損癥狀；年齡≥18歲；發病4.5 h以內；腦CT排除顱內出血，且無早期大面積腦梗死影像學改變。所有患者均簽署溶栓知情同意書。排除標準：參見《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》溶栓禁忌證。

1.2 治療方法：所有研究對象均給予rt-PA（德國勃林格殷格翰藥業公司生產）標準化靜脈溶栓治療，即rt-PA總量0.9 mg/kg（ 最大劑量為90 mg），其中10%在最初1 min內靜脈推注，剩余劑量在隨后的60 min內持續微泵靜脈泵入。

1.3 評價方法：分別于入院第3天與出院后3個月采用MMSE評定量表（簡易智力狀態檢查量表）與MoCA評定量表（蒙特利爾認知評估量表）對患者認知功能進行評價。MMSE量表：包括以下7個方面：時間定向力，地點定向力，即刻記憶，注意力及計算力，延遲記憶，語言，視空間。共30項題目，每項回答正確得1分，回答錯誤或答不知道評0分，量表總分范圍為0～30分。測驗成績與文化水平密切相關，正常界值劃分標準為：文盲＞17分，小學＞20分，初中及以上＞24分，大學及以上＞27分。MoCA量表：包括語言能力、注意力、執行力、記憶力、抽象思維、視空間、計算、定向力，滿分30分；正常為≥26分，受教育年限≤12年在得分上加1分。認知障礙率為相應學歷（或受教育年限）未達到正常評分值的人數所占的比例。

1.4 統計學方法：采用SPSS15.0統計學軟件對數據進行分析，計數資料采用百分比表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者入院第3天與出院后3個月MMSE評定為認知障礙率比較：見表1。在不同文化程度患者中，出院后3個月，患者MMSE評定為認知障礙率均得到顯著改善，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 患者入院3 d與出院后3個月MMSE評定認知障礙率比較

2.2 患者入院3 d與出院后3個月MoCA評定為認知障礙率比較：見表2。在不同文化程度患者中，出院后3個月，患者MoCA評定為認知障礙率均得到顯著改善，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討 論

腦梗死在中老年患者中多見，多在安靜狀態下或睡眠中起病，根據腦血栓形成的部位不同，出現的神經癥狀也不同。患者一般有清楚的意識，在發生基底動脈血栓或大面積腦梗死情況時，病情嚴重化，會出現意識方面的障礙，甚至有腦疝形成，從而導致死亡。動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死是腦梗死中最常見的一種類型。在腦動脈粥樣硬化等原因引起的血管壁病變的基礎上，管腔狹窄、閉塞或有血栓形成，造成局部腦組織因血液供應中斷而發生缺血或缺氧性壞死，引起相應的神經系統癥狀和體征。動脈粥樣硬化是最常見的病因之一，其他病因包括：高血壓、糖尿病、血脂異常等。在完全缺血、缺氧后十幾秒的情況下，神經細胞會出現電位變化，大腦皮質的生物電活動會在20～30 s后消失，小腦及延髓的生物電活動在30～90 s后也會消失，腦動脈血流中斷持續5 min的情況下，神經細胞會發生不可逆性的損害，導致腦梗死的出現。造成缺血性損傷的另一種機制是細胞凋亡。

表2 患者入院第3天與出院后3個月MoCA評定為認知障礙率比較

急性腦梗死病灶是由中心壞死區及其周圍的缺血半暗帶組成，梗死后在中心壞死區的周圍形成缺血半暗帶，缺血半暗帶內有側支循環存在，可獲得部分血液供給，尚有大量可存活的神經元，如果迅速恢復血流，損傷可逆，腦代謝障礙可恢復，神經細胞仍可存活并恢復功能。這是早期溶栓的理論基礎。保護缺血半暗帶區的神經元是急性腦梗死治療成功的關鍵。由于缺血半暗帶內的腦組織損傷具有可逆性，因此治療和恢復神經系統功能上的半暗帶有很重要的作用，但是這些措施必須在一個限定的時間內完成，這個時間段，我們稱之為治療時間窗。一般認為再灌注時間窗在發病后3～4 h內，不得超過6 h，在進展性腦卒中中可以相應延長時間。神經保護時間窗包括部分或全部再灌注時間窗，包括所有神經保護療法所對應的時間窗，時間可以延長至發病數小時后或者發病數天后。

認知障礙是指在理解和獲得一系列涉及學習、記憶、語言、思維和運動的心理和社會行為的過程中，出現記憶障礙、視空間障礙、執行功能障礙、計算力障礙、失語、失用和失認等的病理現象，嚴重影響患者日常生活能力。

阿替普酶（重組人組織型纖維蛋白溶酶原激活劑，rt-PA）是美國ASA在2003年缺血性中風治療指南中明確指出的是迄今為止唯一已經被證明有效的實現缺血腦組織再灌注的藥物，其通過賴氨酸殘基與纖維蛋白結合，并激活與纖維蛋白結合的纖溶酶原，使之變為纖溶酶，其選擇性激活血栓部位的纖溶酶原，而不激活循環系統中的纖溶酶原[2]。龐利紅等[3]采用rt-PA靜脈溶栓治療4.5 h內的急性腦梗死患者，溶栓后NIHSS評分顯著提高。本次研究中，患者經溶栓治療后，治療后3個月，患者認知功能得到顯著改善。分析可能與rt-PA靜脈溶栓之后患者腦梗死區或周圍缺血半影區血液循環改善有關，經改善后可有效減少神經元的死亡。同時，由于rt-PA靜脈溶栓改善了大腦的血液循環，自由基對神經脫髓鞘作用減弱，這樣會減少對神經纖維跳躍傳導的影響，因此改善了患者的記憶等功能。綜上所述，rt-PA靜脈溶栓對腦梗死后認知功能障礙的保護作用確切，值得推廣應用。