BD和BAD化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效比較

鄭 琳，陳 果，李黎博

成都市第三人民醫(yī)院血液科 成都 610031

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)為臨床難治的骨髓內(nèi)單克隆性漿細(xì)胞惡性增殖腫瘤，可引發(fā)廣泛性骨質(zhì)破壞、貧血、感染、腎功能不全等[1]。化療為治療MM的首選方案，近年來(lái)多種新藥的應(yīng)用使MM的治療取得極大進(jìn)展。硼替佐米為哺乳動(dòng)物中26S蛋白酶的可逆抑制劑，以硼替佐米為基礎(chǔ)的MM化療方案有BD(硼替佐米+地塞米松)、BAD(硼替佐米+地塞米松+阿霉素)等。目前MM化療方案在歐美國(guó)家推薦以三藥聯(lián)合化療為主[2]。臨床上主要采用血清胱抑素C(cystatin C,Cys-C)、尿素(Urea)、肌酐(creatinine,Scr)、β2-微球蛋白(beta 2-microglobulin,β2-MG)水平評(píng)估MM患者腎功能[3-4]。本研究主要分析了BD和BAD方案治療MM的療效及對(duì)患者血清Cys-C、Urea、Scr及β2-MG水平的影響，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2010年6月至2018年3月我院收治的MM患者90例，均符合《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2008年修訂)》[5]中MM診斷標(biāo)準(zhǔn)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：MM初發(fā)且未曾接受過(guò)治療，需立即予以治療者；適合并同意采用以硼替佐米為基礎(chǔ)的一線治療方案；家庭經(jīng)濟(jì)狀況可承擔(dān)化療費(fèi)用；簽署我院倫理委員會(huì)出具的知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：慢性腎小球腎炎或其他慢性腎臟病史者；高血壓腎損害或糖尿病腎病者；配合依從性差，不愿參與本研究者。

1.2化療方案采用BD方案45例(BD組)：硼替佐米1.3 mg/m2，于治療第1、4、8、11天靜脈推注；地塞米松20 mg/d，于治療第1～2天、第4～5天、第8～9天、第11～12天靜脈滴注;12 d為1個(gè)療程，共4個(gè)療程。采用BAD方案45例(BAD組)：硼替佐米1.3 mg/m2，于治療第1、4、8、11天靜脈推注；地塞米松20 mg/d，于治療第1～2天、第4～5天、第8～9天、第11～12天靜脈滴注；阿霉素9 mg/m2，于治療第1～4天靜脈滴注;12 d為1個(gè)療程，共4個(gè)療程。

1.3療效評(píng)估兩組出院后均隨訪至2018年6月，記錄復(fù)發(fā)率。采用美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)2009年國(guó)際骨髓瘤工作組的療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[6]，將療效分為嚴(yán)格的完全緩解(strict complete remission,sCR)、完全緩解(complete remission,CR)、非常好的部分緩解(very good partial remission,VGPR)、部分緩解(partial remission,PR)、穩(wěn)定(stable,SD)、疾病進(jìn)展(disease progression,PD)6個(gè)級(jí)別。總有效率=(sCR+CR+VGPR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4不良反應(yīng)參照國(guó)際腫瘤組織不良反應(yīng)統(tǒng)一命名法的標(biāo)準(zhǔn)(第3版)進(jìn)行判定，詳細(xì)記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括周圍神經(jīng)病變、血小板減少、乏力、嗜睡、便秘、頭暈、皮疹等。

1.5血清Cys-C、Urea、Scr和β2-MG水平及骨髓瘤細(xì)胞比例檢測(cè)采集患者入院第1天及化療結(jié)束后第1天晨空腹靜脈血及中段晨尿各5 mL。采用日立公司7600-110型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清Cys-C、Urea、Scr，試劑盒分別購(gòu)自湖南永和陽(yáng)光科技有限責(zé)任公司、上海酶聯(lián)生物科技有限公司。應(yīng)用美國(guó)Heckman公司的IMMAGE免疫化學(xué)分析儀以放射免疫法檢測(cè)血清β2-MG，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作。血清Cys-C、Urea、Scr、β2-MG正常值參考范圍分別為0.55～1.25 mg/L、3.00～7.10 mmol/L、44～133 μmol/L、2.14～4.06 mg/L。兩組化療前后骨髓瘤細(xì)胞比例(即骨髓漿細(xì)胞數(shù)目占比)采用直接免疫熒光法利用流式細(xì)胞儀(BD公司FACSCalibur型)測(cè)定。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 20.0處理數(shù)據(jù)。兩組年齡的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，性別、國(guó)際分期系統(tǒng)(ISS)分期、臨床分型、FISH位點(diǎn)異常情況、治療總有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率的比較采用χ2檢驗(yàn)或行列表精確概率法，兩組療效的比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，兩組化療前后血清Cys-C、Urea、Scr、β2-MG水平及骨髓瘤細(xì)胞比例的比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1兩組一般資料的比較見(jiàn)表1。兩組一般情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

2.2兩組療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況及復(fù)發(fā)率的比較BAD組療效和總有效率均好于BD組，見(jiàn)表2。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表3。BAD組、BD組復(fù)發(fā)率分別為8.9%(4/45)、13.3%(6/45)，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.450,P=0.502)。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組療效比較

*:Z=2.650,P=0.008;#:χ2=6.480,P=0.011

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

*：χ2=0.526，P=0.468

2.3化療前后兩組血清Cys-C、Urea、Scr、β2-MG水平及骨髓瘤細(xì)胞比例的比較化療后兩組血清Cys-C、Urea、Scr及β2-MG水平均下降，且BAD組下降幅度大于BD組(P<0.05)。BAD組化療后(隨訪結(jié)束時(shí))骨髓瘤細(xì)胞比例低于BD組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 化療前后兩組血清Cys-C、Urea、Scr、β2-MG水平及骨髓瘤細(xì)胞比例的比較

3 討論

MM為骨髓內(nèi)漿細(xì)胞惡性增殖疾病，在中老年人群中發(fā)病率較高，其發(fā)病率約占所有惡性腫瘤的1%，占造血系統(tǒng)腫瘤的10%[7-8]。MM患者體內(nèi)大量單克隆漿細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白及輕鏈可引起機(jī)體免疫力下降、靶器官損傷、骨質(zhì)破壞，導(dǎo)致腎功能損害，臨床表現(xiàn)為蛋白尿、腎小管功能不全、慢性腎衰竭等。腎功能損害為MM患者常見(jiàn)并發(fā)癥，是MM患者僅次于感染的第二大死亡原因。

硼替佐米是第一代26S蛋白酶抑制劑，于2003年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于MM的治療，是首個(gè)上市的蛋白酶抑制劑。硼替佐米可通過(guò)與泛素-蛋白酶體系統(tǒng)位點(diǎn)結(jié)合抑制其活性，阻斷細(xì)胞周期調(diào)控蛋白及凋亡蛋白等的降解途徑，抑制核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)活性，上調(diào)p53基因表達(dá)，誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞因子及細(xì)胞黏附因子的表達(dá)，改變腫瘤生存環(huán)境，從而改善MM患者的生存率及緩解率；其與沙利度胺、地塞米松、阿霉素等藥物聯(lián)用效果更顯著，但毒副作用也較高，目前臨床常用硼替佐米聯(lián)合其他化療藥物組成不同化療方案治療MM[9]。地塞米松是腎上腺皮質(zhì)類藥，通過(guò)垂體-腎上腺軸發(fā)揮作用，具有較強(qiáng)的抗炎、抗過(guò)敏作用。阿霉素可抑制腫瘤細(xì)胞DNA、RNA的合成，對(duì)RNA抑制作用最強(qiáng)。

本研究結(jié)果顯示，MM患者接受BD、BAD方案化療4個(gè)療程后，總有效率分別為73.3%、93.3%，BAD組高于BD組，與朱蓓英[10]的研究結(jié)果相近；化療后BAD組骨髓瘤細(xì)胞比例低于BD組；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率、復(fù)發(fā)率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。化療后兩組血清Cys-C、Urea、Scr及β2-MG水平均下降，與徐昕等[11]的觀察結(jié)果相近；而B(niǎo)AD組各指標(biāo)下降幅度大于BD組，表明BAD方案在改善MM患者腎功能方面較BD方案更有優(yōu)勢(shì)[12]。MM化療藥物引起的毒副作用一直受到臨床醫(yī)師重視，其中硼替佐米用藥后易出現(xiàn)血小板減少、白細(xì)胞減少等血液學(xué)毒性，而周圍神經(jīng)病變也是常見(jiàn)不良反應(yīng)[13-14]。本研究中兩組分別有4例、3例發(fā)生周圍神經(jīng)病變，BAD、BD組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為28.9%、22.2%，差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明BAD方案的毒副作用并未較BD方案明顯增加。

綜上所述，BD及BAD化療方案均可較好治療MM，且后者療效更好，可明顯改善患者腎功能，降低骨髓瘤細(xì)胞比例，因此在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證的條件下推薦選擇BAD方案治療MM。但本研究樣本量較小，后期可加大樣本量進(jìn)一步明確BAD方案的可行性和安全性。