多維度綜合評估新型抗癲癇藥物對癲癇病人認知功能的影響

認知是對事物知曉和認識的過程，是人類特有的大腦功能，是大腦的高級神經活動。認知功能減退常見表現為認知速度減慢、反應時間延長、短時記憶容量減少，如記憶喪失、危險行為、情感缺失、睡眠障礙、自理困難等。抗癲癇藥物(antiepilcptic drugs，AEDs)藥理作用機制是減少或抑制中樞系統大腦神經元異常放電，以減少或控制癲癇發作；同樣對病變部位神經元的興奮性和維持正常認知功能神經元的興奮性有同樣的降低作用，理論上會導致一定程度上的認知損害。

AEDs影響認知功能主要集中在認知速度減慢、反應時間延長、短時記憶容量減少[1]。AEDs按照機制和上市時間分為傳統抗癲癇藥物及新型抗癲癇藥物兩種。傳統抗癲癇藥物以苯巴比妥、苯妥英為代表，因使用時間長，對神經發育和認知損傷已被關注[2]。新型抗癲癇藥物因上市時間不長，臨床病例不多，對神經系統損害的系統報道不多。盡管目前多數服用新型癲癇藥物病人的智力在正常范圍內，但作為整體與同齡和受同等教育的人群相比常有認知功能障礙的表現；具體影響到何種程度，卻缺少具體量化統計研究報道。本研究對目前常用的新型一線抗癲病藥物(包括丙戊酸鈉、奧卡西平、拉莫三嗪及左乙拉西坦)，進行為期1年的韋氏智力、背景腦電頻段功率及P300等指標進行檢測跟蹤及相關數據的觀察統計，進一步了解上述藥物在新診斷癲病病人單藥治療中的綜合效果，為從事相關專業的臨床工作人員及廣大病人提供用藥的參考。多維度綜合評估新型抗癲癇藥物對癲癇病人認知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月—2016年1月在我院門診和病房初診的279例癲癇病人，納入標準：符合2009年國際抗癲病聯盟關于癲病和癲癇綜合征的診斷標準；首次確診但未服用抗癲癇病藥物的病人；年發作頻率大于2 次；病人同意長期隨訪。排除標準：①非癲癇病性發作，如假性發作；②頭顱CT或MR提示有進行性腦部器質性疾病，如炎癥、腫瘤、變性疾病者；③有嚴重心、肺、肝、腎、血液系統疾病者；④正在妊娠或研究中可能妊娠者。入組100例新診斷癲病病人，年齡12～60(30.4±16.3)歲；其中男48例，女52例；德巴金(注射用丙戊酸鈉)22例，奧卡西平29例，拉莫三嗪32例，左乙拉西坦17例，根據服用藥物不同分為德巴金組、奧卡西平組、拉莫三嗪組、左乙拉西坦組。各組病人在年齡、性別、病程和發作頻率等方面差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 方法 本課題對新診斷病人以單藥治療為原則，按照國際抗癲病聯盟發作類型選用抗癲病藥物，根據每例病人個體差異如年齡、經濟條件等因素做出適當調整。所有病人均需要在研究期內完全控制發作，排除因發作控制不佳導致對認知功能的影響；如果單藥治療控制不佳，改用其他藥物或添加其他藥物則不再入組。所有病人在我院功能神經科進行1年以上隨訪，病人的一般資料、用藥類型、劑量、腦電圖數據、韋氏智力測試數據及P300等相關數據均準確記錄；腦電圖頻率量化采用頻率功率百分比，即采用背景腦電圖中α、β及δ頻段功率百分比。

2 結 果

2.1 腦電頻段功率變化 德巴金組治療后1個月、6個月、1年腦電慢波頻段(θ+δ)功率百分比較治療前增加，差異有統計學意義(P<0.05)，奧卡西平組、拉莫三嗪組、左乙拉西坦組治療前后腦電慢波頻段功率百分比比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1、表2。

表1 不同抗癲病藥物對腦電圖各頻段功率的影響(±s) %

表2 各組治療后各時間段腦電圖頻段分別與治療前比較的統計值

2.2 P300變化 德巴金組治療后1個月、6個月、1年P300潛伏期較治療前明顯延長(P<0.05)，奧卡西平組、拉莫三嗪組、左乙拉西坦組治療前后P300潛伏期比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表3、表4。

表3 不同抗癲病藥物對P300的影響比較(±s)

表4 各組治療后各時間段P300分別與治療前比較的統計值

2.3 韋氏智力變化 德巴金組治療后1個月、6個月、1年韋氏智力量表評分均較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05)，考慮德巴金對認知功能影響較大，奧卡西平組、拉莫三嗪組、左乙拉西坦組治療前后韋氏智力量表評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表5、表6。

表5 不同抗癲病藥物對韋氏智力量表的影響(±s) 分

表6 韋氏量表治療后各時間段分別與治療前比較的統計結果

3 討 論

癲癇病人認知功能損傷已獲得較多關注，理想的抗癲癇藥物應可降低神經元異常放電，避免對正常腦功能及活動認知的影響。韋氏成人(兒童)智力量表具有分類清楚、操作方便、臨床依從性好等優點，是反映大腦認知功能的客觀診斷。目前的研究和臨床觀察證實部分抗癲癇藥對病人認知功能有影響，包括苯巴比妥、苯妥英鈉、氯硝西泮等[3-4]。本研究對4種新型抗癲癇藥物進行用藥前后韋氏智力測試，德巴金組提示存在測量分值下降(P<0.05)；而拉莫三嗪、奧卡西平及左乙拉西坦用藥前后差異無統計學意義(P>0.05)，此項結果可客觀反映德巴金對大腦認知功能的改善作用，拉莫三嗪、奧卡西平及左乙拉西坦對認知功能的影響輕微。

事件相關電位(event-related potential，ERP) 作為可以反映大腦高級思維活動的一種客觀方法在研究認知功能中得到廣泛的應用，而作為其內源形成分的P300 是ERP中最典型、最常用的成分和認知過程密切相關，被視為“窺視”心理活動的一個窗口，并認為它是腦研究的一種新型手段[5]。本研究發現，德巴金組P300 潛伏期明顯延長，波幅降低，拉莫三嗪、奧卡西平及左乙拉西坦組潛伏期無明顯改變。一般認為腦電圖背景腦波頻率變慢意味著中樞神經系統功能受損，影響中樞神經系統的藥物有可能導致腦電圖頻率改變，尤其是腦電圖背景頻率[6]。本研究以背景腦電圖中α、θ、β及δ頻段功率百分比，結果顯示在德巴金組α和β頻段功率百分比降低，及θ和δ頻段功率百分比增高，提示慢波增多，因而德巴金對認知功能存在明確的影響。本研究顯示德巴金對認知、記憶和智能確實存在輕微的影響，其治療作用已經獲得國內外肯定[7-10]，但對需長期服藥的病人來說，抗癲癇藥物對認知功能的損害不應忽視。醫生應熟知抗癲癇藥物與劑量有關的毒副作用，警惕不良反應并及時采取措施，方能發揮良好的治療作用及減少副作用的發生，保護智力和記憶、認知功能。對于抗癲癇治療，需要根據病人情況盡量選擇對認知功能影響小的藥物治療。另外可能需盡可能采用單藥治療、適當的起始劑量和加量速度，使血藥濃度在治療范圍內，處于持續穩定的狀態[11]。遵循抗癲癇用藥原則，是減少抗癲癇藥對認知功能損害的有效方式[12]。