辛伐他汀過敏病人的替代治療研究

藥物過敏也叫藥物變態反應，是因用藥引起的過敏反應。許多半合成藥物作為過敏原具有較強的致敏性，導致過敏的發生率增加。藥物過敏已成為當今疾病治療過程中的一個突出問題。免疫介導的藥物超敏反應，其機制較為復雜，分為IgE介導或非IgE介導。主要通過藥物原形或代謝產物與載體蛋白結合激活免疫應答，或藥物直接與T細胞抗原受體結合激活CD4+T、CD8+T細胞等途徑引起體內免疫應答。藥物被免疫系統識別后可引發Ⅰ～Ⅳ型超敏反應[1]。他汀類藥物過敏機制尚不清楚，有部分過敏病人被檢測出IgE抗體。藥物刺激機體產生特異性IgE，說明機體可能對該類藥物發生Ⅰ型超敏反應[2]。

他汀類藥物一般分為半合成與全合成兩類，例如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀是植物提取物為原料的基礎上進行結構改造的半合成藥物，阿托伐他汀、氟伐他汀等為全合成藥物，由于原料藥制作工藝上存在差別[3]，過敏機制上也可能存在差異。

辛伐他汀來源為在植物提取物的基礎上進行半合成，分子量較大(大于1 000 Da)[1]，基團較多，具備作為抗原引起免疫應答滿足的條件(具有抗原性及免疫原性)。從生產工藝上來說其原料藥的合成有兩種方法：化學合成法與生物合成法，無論哪種方法均以植物中提取的洛伐他汀作為主要原料[4]，在其基礎上進行結構改造[5]，因此辛伐他汀與洛伐他汀發生交叉過敏的可能性非常大，目前辛伐他汀與洛伐他汀一樣，引起抗原抗體反應的化學結構基團尚不清楚。

辛伐他汀在臨床常見的不良反應主要為肝臟毒性，涉及泌尿系統、神經肌肉系統、皮膚、消化系統、呼吸系統等，具體癥狀如惡心嘔吐、過敏、腹痛、便秘、血小板減少、關節痛、發燒等[6]，臨床上，過敏反應屬于辛伐他汀主要的不良反應之一，其出現的概率低于肝臟毒性及神經肌肉系統毒性[7-8]，從藥物過敏分類來說辛伐他汀屬于藥物不良反應中B型不良反應，是免疫學機制介導的、非劑量依賴的、不可預測的藥物不良反應。而肝臟毒性及神經肌肉系統毒性與其使用劑量有關系(屬于A型不良反應)[8]，這種不良反應往往是由于藥物之間影響肝酶活性而產生的，可以可通過減少藥物使用劑量而耐受。而過敏反應與其使用劑量無關，但出現后藥物選擇受限，如不進行干預治療(例如動脈粥樣硬化及改善預后病人)[9]，心血管疾病病人無法使用該類藥物進行預防治療，疾病并發癥出現的風險則會增加。

他汀類藥物的作用機制均為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑通過抑制膽固醇合成的限速酶，減少膽固醇的合成，臨床上廣泛應用于高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化等疾病的治療[10]。當病人使用辛伐他汀出現過敏時(輔料過敏除外)，能否繼續使用他汀類藥物進行治療，能否使用其他不同類別的他汀類藥物進行治療，例如全合成的他汀類藥物(如阿托伐他汀)替代，因此，本研究旨在探討辛伐他汀過敏病人的替代治療方法?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年—2018年我院出現他汀類過敏病人共18例，其中辛伐他汀過敏11例(61.1%)，阿托伐他汀過敏4例(22.2%)，瑞舒伐他汀過敏2例(11.1%)，普伐他汀過敏1例(5.6%)。

1.2 研究方法 辛伐他汀過敏病人，急查血常規、肝功能、血脂，之后停用辛伐他汀，在抗過敏治療后改用阿托伐他汀治療，并同時復查病人血常規、肝功能、血脂。觀察病人停用抗過敏藥后改用阿托伐他汀是否再次出現過敏反應。以下癥狀均考慮為過敏：①面部水腫或發生全身水腫，涉及面部、軀干、下肢等多個部位；②出現小米粒大小相互不融合的丘疹和伴痛癢的斑丘疹或相互融合成片的皮疹。如再次出現過敏則停用阿托伐他汀，給予地塞米松20 mg/d，維生素C 5 g/d靜脈輸注，輸液量1 500 mL/d。

1.3 統計學處理 使用SPSS 13.0軟件通過Pearson相關系數檢驗方法對結果進行統計。

2 結 果

11例辛伐他汀過敏病人將其替換為阿托伐他汀后，10例未再出現過敏反應，1例(9.09%)出現皮疹，此例病人對其他很多藥物都出現過敏反應，懷疑其對該藥物中的某種輔料成分過敏，因而出現對多數口服藥物過敏的現象。阿托伐他汀治療與使用辛伐他汀治療病人嗜堿性粒細胞、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、低密度脂蛋白比較差異有統計學意義，由于檢驗結果在過敏前后短暫的時間里變化并不是特別明顯。因此，辛伐他汀過敏病人可以使用阿托伐他汀替代治療。詳見表1。

表1 更換藥物治療前后嗜堿性粒細胞、ALT低密度脂蛋白變化(±s)

3 討 論

辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀均由真菌提取，經結構改造所得，結構較為復雜[11]，不排除出現交叉過敏可能，阿托伐他汀、氟伐他汀類藥物為全合成藥物，從化學結構上考慮，與這幾種藥物出現交叉過敏的可能性低。因此在臨床上對于辛伐他汀出現過敏病人進行干預，結果未發現交叉過敏現象，這為臨床治療提供一種替代方案，為這一類病人換藥治療提供思路，但并不能排除一些對該類藥物輔料過敏病人可能出現的藥物類過敏反應[12]。關于辛伐他汀過敏[13-14]病人能否使用洛伐他汀治療，尚無接觸過如此治療的病人，因此無法進行相關研究，無法判斷致其過敏基團處于洛伐他汀與辛伐他汀的公共化學部位，還是僅僅存在于辛伐他汀結構上，需要進行更深入的研究。關于阿托伐他汀過敏病人能否替換為辛伐他汀，并無相關研究，在臨床上見過1例如此治療的病人，亦未出現交叉過敏現象。由于病人樣本量太少，仍需要臨床進一步研究證實。