中藥延緩類風濕關節炎骨破壞的研究進展

萬昭 向陽

摘要：類風濕關節炎（RA）的骨破壞是導致RA患者生活質量下降的重要病理因素，幾乎伴隨著RA的始末，發病隱秘，預后較差。常規的免疫抑制劑、激素等療效有限，患者經濟負擔重，且伴有較明顯的副作用。近年來的研究報道表明，中醫中藥對延緩類風濕關節炎骨破壞有著較好療效。本文對中藥延緩類風濕關節炎骨破壞的研究進展進行綜述，為臨床和科研提供一定的參考。

關鍵詞：中醫中藥;類風濕關節炎;骨破壞

中圖分類號：R259? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.07.013

文章編號：1006-1959（2019）07-0036-04

Abstract：The bone destruction of rheumatoid arthritis （RA） is an important pathological factor leading to the decline of quality of life in RA patients， almost accompanied by the beginning and end of RA， the pathogenesis is secret， and the prognosis is poor. Conventional immunosuppressive agents， hormones， etc. have limited efficacy， and the patient has a heavy economic burden with obvious side effects. Recent studies have shown that traditional Chinese medicine has a good effect on delaying bone destruction of rheumatoid arthritis. This article reviews the research progress of Chinese medicine in delaying bone destruction of rheumatoid arthritis， and provides some reference for clinical and scientific research.

Key words：Traditional Chinese medicine;Rheumatoid arthritis;Bone destruction

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以慢性、進展性、關節及周圍組織病變為特征的自身免疫病，表現為關節滑膜的慢性炎癥、增生，血管翳的形成，以及關節軟骨、軟骨下骨等受累，繼而造成關節軟骨、骨和關節囊的破壞，最終導致關節畸形、融合和功能喪失[1]。軟骨和骨的不可逆破壞是導致RA患者生活質量下降、殘疾、甚至嚴重者喪失正常的勞動能力的主要原因[2]，因此，延緩RA骨破壞進程成為RA研究的重點。本文著眼于中醫的辨證施治的思路，結合現階段中醫藥基礎研究成果與臨床用藥經驗，將研究進展綜述如下。

1中醫對RA的認識

在傳統醫史文獻中并未提出類風濕關節炎這一病名，但根據臨床患者表現來看，可將其歸類為“鼓錘風”“歷節”“痛風”“風濕”“白虎病”“周痹”“尪痹”“抬肩風”“肘后風”“梳頭風”“雞爪風”“坐骨風”等范疇，綜合來看，可基本視為中醫學之“痹證”，在中醫漫長的歷史中，對“痹證”的辨證眾說紛紜，施治手法各有千秋，但總體而言，病因大概分為外感和內傷，病機主要認為是正虛邪湊。

就病因而言，六淫外感之中，類風濕關節炎與其中的風、寒、濕三邪關系尤為緊密。如《黃帝內經素問·痹論》有曰：“風、寒、濕三氣雜至，合而為痹。”并將痹證分為了陽邪風勝之行痹，陰邪寒勝之痛痹，濁氣濕勝之著痹。金元四大家之一的李杲在此基礎上與脾胃相聯系：“胃虛臟腑經絡皆無所受氣，則脾病體重痛，為痛痹，為寒痹，為諸濕痹。”由此可見，“風”“寒”“濕”三邪是RA的關鍵病因。內傷病因則較為復雜，或為先天體質不佳，加之后天失養;或勞欲過度;或飲食不當，或為七情所傷，或他病醫過之失治、誤治，而致疾病的變化。這些內傷所致病因皆可引起人體臟腑內傷，經脈不通，瘀血阻滯，氣血陰陽失衡，與外感病因合而為“痹證”。

從病機而論，基本病機為正虛邪湊，邪氣對常人的威脅有限，當人體正氣不足，外邪易乘虛而入，如內經：“……蓋無虛，故邪不能獨傷人?！敝赋鲂皻庵虏∈墙⒃谡摰幕A之上;而王宇泰在《證治準繩》中把掌指關節膨大病變者命名為“鼓槌風”，下肢膝部病變命名為“鶴膝風”，并言“痹病有風、有濕、有寒、有熱……皆標”，指出外感為標，“腎虛本也”?，F代醫家對RA的病因病機也有新的認識：焦樹德[3]根據其多年臨床經驗認為RA是在腎陽不足的同時，外受寒濕之邪所致;路志正[4]將風濕病責之為脾胃失調;朱良春[5]指出：RA起病隱緩，反復難愈，并言之“久痛入絡，久必及腎”“久居濕地則傷腎”，屬頑痹。綜上可見，RA的發病是在臟器虛損、陰陽失和的本虛之基礎上，外邪侵擾，機體腠理不密，衛氣溫煦固護之力減弱，經脈凝塞，風、寒、濕、熱、痰飲、瘀血等邪實客于肢體、骨骼、臟腑而發為“痹證”。

2中醫對RA骨破壞病因病機的認識

中醫對RA骨與關節病變破壞可追溯到《內經》：“以冬遇此者為骨痹?！敝赋鲈摬〉囊赘袝r節，并曰：“骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹?！痹谔岢觥肮潜浴卑Y狀表現的同時指出其相關病因。藥王孫思邈在其著作《千金要方》中有云：“……歷節風著人久不治者，令人骨節磋跌……”較為形象的描繪了RA晚期患者肢體骨骼的破壞、畸形。現代醫家對RA骨破壞也有了更新的認識，閻小萍[6]辯證為在腎虛基礎上，風寒濕熱邪氣乘虛入腎而發為骨損傷的尪痹。王義軍[7]更重視在肝腎虧虛的基礎上，邪實客于經脈，氣機不暢，淤血停滯，其邪入骨，由此出現骨質損傷。吳秋玲[8]則認為病理產物痰瘀客留于骨骼，邪毒浸潤日久，從而導致關節畸變，活動受限。總之，骨破壞是RA中晚期的繼發癥狀，RA日久不愈，內外邪實雜合附著于筋骨、肌肉、臟腑，繼發為骨痹。

3現代醫學對RA骨破壞發生機制的認識

在正常人體中，骨吸收與骨重建時刻處于一種動態的平衡之中。而對于RA患者來說，病程始末均發現有骨質的破壞，表現為骨吸收作用的提高和骨生成作用的抑制，失衡的骨代謝導致病變處軟骨下骨的骨破壞和關節附近骨組織的骨量減少[9]。Lacey DL等[10]在RA患者的骨破壞病灶處觀察到破骨細胞（osteoclast，OC），并發現觀察到骨保護素（osteoprotegerin，OPG）是OC發育的重要的細胞外調節劑。隨后的研究表明OC的異常增殖在RA患者骨破壞的發病起到了決定性的作用[11]，而OC的增殖分化并非獨立的，而是受到了細胞核因子κB受體活化因子配體（RANKL）/RANK/OPG系統調控[12]。另外，某些細胞因子的水平失調也影響著RA的骨平衡[13]，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α），該因子能促進OC前體細胞向OC的分化成熟，并提高體內RANKL的水平，而RANKL是OC分化的啟動因子[14]，降低體內TNF-α的水平能延緩RA骨破壞。還有炎癥因子白介素-17（IL-17）能促進其他因子比如IL-6、IL-8、PGE2的產生，從而使得促OC分化作用加強[15]。

4中藥防治RA骨破壞的相關研究

4.1中藥及其活性成分對RA骨破壞的影響? 中藥及其單體成分對改善RA破壞的研究成果頗豐，何俊洲等[16]發現淫羊藿苷（ICA）抑制RANKL對c-fos和NFARc1等轉錄因子的誘導表達，而c-fos和NFARc1又是RANKL促進OC前體生成所必需的產物，ICA因此抑制破骨細胞的生成和活性。李偉娟等[17]發現ICA能提高OC的ERα mRNA 水平，并抑制OC的RANK mRNA水平。此外，黃慧等[18]研究了不同濃度巴戟天對體外OB-OC體系中OPG、RANKL mRNA水平的影響，結果顯示巴戟天可通過提高OPG mRNA水平，同時降低RANKL mRNA的水平，從而抑制OC分化增殖及骨吸收能力。鮑蕾蕾[19]等研究了巴戟天中主要的蒽醌類化合物-甲基異茜草素對OC的影響，結果表明，這種化合物可降低TRAP酶和組織蛋白酶K的活性，并抑制OC的分化，減少了成熟OC的數量，從而減少骨組織的降解。劉金文等[20]的體外實驗發現，與對照組相比，骨碎補組TRAP酶陽性細胞與成熟的多核OC的數量明顯少于對照組，提示骨碎補可抑制OC前體細胞向成熟OC的轉化。賈朝娟等[21]的實驗發現，山藥能可以促進OB和骨髓基質細胞（MSC）OPG的表達并抑制RANKL的表達，同時降低細胞因子IL-1、IL-6的水平。

4.2中醫復方對RA骨破壞的影響? 在復方的應用上中醫更為靈活，程仕萍等[22]查閱了Pub Chem、TCMSP、Gene等網絡數據庫及分析平臺，計算和構建出相關的分子網絡和生物學通路，在比較映射分析結果后發現，在與RA骨破壞相關度高的生物通路中， 總結出了黃芪-白芍-當歸-甘草的配伍組合，可能通過影響toll樣受體2（Toll-like receptor 2）、以及去整合素金屬蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase，ADAM17）、過氧化體增殖物激活型受體（PPARs）等的作用靶點，從而調控細胞免疫等信號通路，調節破骨細胞免疫功能，達到延緩RA骨破壞的治療目的。姜玉寶等[23]在臨床對“肝腎虧虛，風濕瘀阻”的RA患者應用斷藤益母湯（昆明山海棠，益母草，續斷），與西藥甲氨蝶呤對照組（MTX）相比，試驗組患者的C反應蛋白、血沉（ESR）指標等均有明顯改善，療效較MTX更好，并且起效更快，其中的ESR、SDAI差異有統計學意義（P<0.05），而通過測定反映骨形成和骨破壞的狀態骨代謝標志物N-MID、β-CTX[24，25]的水平發現，兩組患者的N-MID較用藥前升高，而β-CTX的水平降低，其結果有統計學意義（P<0.05）。由此看來，該方能夠促進骨形成、抑制骨破壞，從而延緩患者的骨破壞進展。朱俊[26]應用護骨膠囊（仙靈脾、何首烏、熟地、龜甲、巴戟天、杜仲、川斷、骨碎補、當歸、山藥等）治療腎陽虛衰、風濕外擾的RA患者，檢測指標表明，用藥后患者的OPG水平升高，而RANKL水平下降，可見護骨膠囊在防治骨破壞方面有雙向調節效果，既可增強OB的作用，又可以有效調控OPG/RANKL系統，從而抑制破骨細胞成熟，緩解骨破壞，改善臨床癥狀。

在骨代謝方面也有一定的研究成果，劉冬梅[27]整理了湖北恩施州雷永恕的經驗方“強骨康疏方”，在該方中雷老認識到腎主骨，骨痹之探討多責之于腎虛，并且觀察到RA患者中后期多伴有神疲畏寒、舌淡苔白、骨節寒痛等臨床表現，故認為虛證以腎陽虛為主，故施以仙靈脾、骨碎補、雞腸風、鹿角膠補腎溫陽，另外RA久病成瘀，施以內紅消、雞血藤、見血飛三藥補血活血，炒山藥補脾腎益氣?？v觀全方，以補腎化瘀為主，同時兼顧補脾益氣，諸藥合用共奏溫腎壯骨、補脾活血之功。應用該方對去勢大鼠模型的實驗結果顯示，強骨康疏方能顯著提高成骨細胞分泌合成骨特異性堿性磷酸酶的水平，提高模型大鼠血清中轉化生長因子-β1（TGF-β1）的表達，還能顯著降低抗酒石酸酸性磷酸酶TRACP的含量，在一定程度上抑制OC活性。此外，該方能改善基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）對骨膠原的降解[28]。馮佳等[28]應用強骨康疏方研究其對去勢大鼠模型的影響，發現該方能對骨小梁、以及股骨遠端松質骨的立體結構起到強化作用，并有效提高骨量，且在提高提高骨保護素OPG蛋白表達的同時抑制RANKL蛋白的表達。趙小丹[29]同樣以強骨康疏方應用于上述動物模型，研究該方對該模型大鼠病理組織里TGF-β/Smads通路的調控影響，結果表明，用藥組在骨密度、骨組織形態、TGF-β1、Smad2、Smad4等指標上相比模型組具有改善，且對肝腎功能無明顯的影響。譚珂[30]的臨床研究發現強骨康疏方可以抑制絕經后骨質疏松癥（PMOP）患者的反映成骨細胞（OB）活性和骨形成指標的I 型原膠原 N 端前肽（PINP）的水平，并降低反映破骨細胞（OC）活性以及骨吸收因子Ⅰ型膠原羥基端肽β（β-CTX）的含量，促進骨形成，抑制骨吸收。綜上可見，中醫藥在復方的應用上較為靈活，實驗研究與臨床療效肯定，在扶正補虛益腎的前提下，兼施以活血補血等遣方用藥治則，方得以收獲肯定療效。

4.3其他治法對RA骨破壞的影響? 中醫藥在多種給藥路徑上也有建樹。康勤龍等[31]應用復方大黃散（大黃、梔子、紅花）外敷聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎，結果表明降低了血清中RANKL水平，對骨破壞的預防有一定的作用。此外，針刺、艾灸、穴位埋線、電針等方法對骨代謝也有一定的作用。

5中藥延緩RA骨破壞所存在的不足與展望

隨著病情的發展，RA患者的骨破壞可能會隨之出現關節的畸形、融合、最終導致功能的喪失，嚴重影響到患者的生活，不可輕視。目前在RA骨破壞方面的機制研究取得了一定的進展，但相關治療藥物的療效有限，且加重患者的經濟負擔，副作用較大。中醫藥在延緩類風濕關節炎骨破壞方面臨床經驗豐富，具備多靶點調控治療、經濟負擔輕、副作用小的優勢。但在單味藥及復方的基礎機制研究上還有待更一步的發掘。通過對傳統中藥作用機制的研究，尋找中藥預防、延緩、治療RA骨破壞的有效成分，探尋組方嚴謹、效如桴鼓的新組方，并借此進行中藥新藥、新方的研發，對突破RA骨破壞的治療現狀，具有重要的意義。

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