血清糖類抗原125在慢性阻塞性肺疾病合并慢性肺源性心臟病的臨床意義

孫 茜 朱光發

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種具有氣流受限特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進行性發展。慢性肺源性心臟病是COPD常見的并發癥之一，其存在增加了COPD患者的病死率。慢性阻塞性肺疾病引起慢性肺源性心臟病是由于肺循環阻力增加、肺動脈高壓，進而引起右心室肥厚、擴大，甚至心力衰竭。病情一旦發展到失代償期，表現危重，治愈較困難。因此早期診斷、治療COPD合并慢性肺源性心臟病對改善COPD預后有著重要的臨床意義。

目前有多種血清學指標用于輔助早期診斷COPD合并慢性肺源性心臟病，如BNP、內皮素-1、hs-CPR、IL-6及TNF-α等[1-4]。目前尚無特異性血清學指標用于早期診斷COPD合并慢性肺源性心臟病。血清糖類抗原CA125（cancer antigen125，CA125）是肺腫瘤標志物中的一個重要指標，不但廣泛應用于呼吸系統疾病的診斷，而且在卵巢癌、胃腸道腫瘤、腦膠質瘤等疾病的診斷中具有重要價值[5]，還可被用于慢性心力衰竭的鑒別診斷[6]。最新研究表明[7]，CA125在繼發肺動脈高壓的COPD患者血清中顯著升高，且與肺動脈收縮壓（systolic pulmonary artery pressure，SPAP）呈正相關，提示血清CA125可被用于判斷COPD患者是否合并肺動脈高壓。COPD患者合并慢性肺源性心臟病時，血清CA125的表達水平迄今仍不清楚。通過對294例COPD合并慢性肺源性心臟病患者，和234例單純COPD患者進行血清CAl25的檢測，旨在探討血清CA125在早期識別慢性阻塞性肺疾病合并慢性肺源性心臟病的臨床應用價值。

資料與方法

1.臨床資料 選擇首都醫科大學附屬北京安貞醫院呼吸與危重癥醫學科，2017年1月至2017年12月，收治的COPD患者。入院標準符合2018年GOLD指南制定的COPD診斷標準。排除惡性腫瘤、冠心病、左心功能不全、原發性肺動脈高壓、肺栓塞、糖尿病、支氣管哮喘、活動性肺結核、支氣管擴張及腎功能不全的患者。所有患者均行詳細的問診、體格檢查、超聲心動圖檢查。根據1977年全國第二次肺心病專業會議修訂的慢性肺性心臟病診斷標準[8]，將入選患者分為以下兩組：COPD合并慢性肺源性心臟病組（294例），年齡（70±8）歲，其中男性211例；單純COPD組（234例），年齡（68±7）歲，其中男性158例。

2.研究方法 由有經驗的超聲醫師進行超聲心動圖檢查。于入院次日空腹抽取所有患者靜脈血，分離血清，采用電化學發光法檢測肺腫瘤標志物水平，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、鱗狀上皮細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）、血清骨膠素（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）、糖類抗原（cancer antigen125，CA125）、胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin-releasing peptide precursor，ProGRP）。

3.統計學方法 采用統計軟件SPSS 17.0進行數據處理及統計學分析。計量數據以均數±標準差表示，比較采用t檢驗；計數資料的比較采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

1.臨床資料分析 COPD合并慢性肺源性心臟病組、單純COPD組的基本資料見表1。兩組患者年齡、性別、BMI、吸煙指數在各組間，差異無統計學意義（P＞0.05）。根據三尖瓣反流速度估算肺動脈收縮壓（SPAP），結果顯示COPD合并慢性肺源性心臟病組的SPAP為（54.1±11.4）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），單純COPD組無肺動脈高壓（SPAP＜36 mmHg）。

表1 兩組患者基本資料比較[，n（%）]

表1 兩組患者基本資料比較[，n（%）]

項目 COPD合并慢性肺源性心臟病組（n=294）單純COPD組（n=234） P值年齡/歲 70±8 68±7 ＞0.05男性 211（71.8） 158（63.5） ＞0.05女性 83（28.2） 76（32.5） ＞0.05 BMI/（kg/m2） 23.1±3.01 21.4±2.21 ＞0.05吸煙指數/（支/年） 806±266 786±286 ＞0.05 SPAP/mmHg 54.1±11.4 ＜36 —

2.血清腫瘤標志物檢測 COPD合并慢性肺源性心臟病組患者血清CA125水平（53.4±8.86）U/mL較單純COPD組患者血清CA125水平升高（27.7±6.78）U/mL（P＜0.05，表2），且COPD合并慢性肺源性心臟病組患者血清CA125水平高于正常值（0～35）U/mL，單純COPD組患者血清CA125水平在正常范圍內。其它肺腫瘤標志物CEA、SCC、CYFRA21-1、ProGRP的血清水平在各組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05，表2）。

表2 兩組患者血清肺腫瘤標志物檢測結果（）

表2 兩組患者血清肺腫瘤標志物檢測結果（）

項目 COPD合并慢性肺源性心臟病組（n=294）單純COPD組（n=234） P值CEA/（μg/L） 2.35±0.34 2.58±0.40 ＞0.05 SCC/（μg/L） 1.30±0.19 1.10±0.15 ＞0.05 CYFRA21-1/（μg/L） 2.88±0.23 3.07±0.30 ＞0.05 CA125/（U/mL） 53.40±8.86 27.70±6.78 ＜0.05 ProGRP/（ng/L） 50.30±5.89 46.43±4.88 ＞0.05

討論

COPD是多種因素參與的氣道慢性炎癥性疾病，在患者體內存在持續性、低水平的系統性炎癥，除肺部炎癥反應外，全身炎癥應答亦參與其發病過程[9]。在COPD病程中，多種炎癥介質及缺氧可破壞肺部毛細血管，微血管床重構，甚至微血栓形成，增加了肺循環阻力，導致肺動脈高壓，進而引起右心室肥厚、擴大，甚至心力衰竭。目前慢性肺源性心臟病的診斷主要根據慢性胸肺疾患病史，臨床表現，胸X線、心電圖及超聲心動圖等檢查，具有肺動脈高壓，右心增大或右心衰竭，且排除其他心臟病。雖然超聲心動圖可以協助診斷慢性肺源性心臟病，但由于超聲醫生的臨床經驗不足或三尖瓣反流不明顯，部分早期慢性肺源性心臟病患者可能被漏診。近年已有多種血清學指標被用于早期預測或診斷COPD患者中慢性肺源性心臟病的發生[10]，但有關血清CA125在本病中作用的研究仍相對較少。

CA125發現于1981年。Bast等[11]用卵巢漿液性乳突狀囊腺癌細胞系OVCA433免疫BALB/c小鼠，并與骨髓瘤雜交純化得到一株單克隆抗體，將其命名為OC125，對應抗原命名為CAl25。CA125是一種不均一的黏蛋白樣糖蛋白，主要在呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道的上皮細胞表達[12]。在呼吸道中，CA125分布于杯狀上皮細胞和黏膜下黏液細胞。當氣道炎癥發生時，會促使杯狀細胞增生，黏液細胞分泌增加，從而促進黏蛋白的合成和分泌增加[13]。CA125合成并儲存于細胞內，通常由于細胞間連接和基底膜的阻擋作用而無法入血，故健康人血清中濃度非常低。正常人的血清CA125平均水平≤35 U/mL，當超過正常水平兩倍時，需進一步完善相關檢查排除惡性腫瘤。血清CA125被認為是卵巢癌最重要的相關抗原，是目前最可靠的卵巢癌血清學診斷指標。1999年，Nagele等[14]研究發現，慢性心力衰竭患者血清CA125水平顯著高于健康對照組，而其升高程度與心功能惡化的程度呈正相關。已有文獻報道[15-16]，血清CA125還可被用于心力衰竭的鑒別診斷。進一步研究發現[17]，血清CA125與慢性心力衰竭的嚴重程度及液體潴留有關，但與射血分數、左心室內徑無關；右心功能不全時，血清CA125與右心室腔擴大有關，但通過對肺動脈壓力等多個變量校正后，發現升高的血清CA125僅僅與右心功能不全有關。以上研究提示，心腔壓力增加可能是血清CA125表達水平上調的一個機制。

有研究指出，CAl25對慢性肺源性心臟病患者心功能不全有提示作用[17]，心功能不全患者血清CAl25濃度的升高可能與心包、胸膜或其他間皮細胞受機械壓力及炎癥刺激有關[18]。目前已有部分研究探索血清CA125在COPD繼發肺動脈高壓中的作用[7，19]。研究顯示[7]，與單純穩定期COPD患者相比，血清CA125在繼發肺動脈高壓的穩定期COPD患者血清中顯著升高，且與SPAP呈正相關，提示血清CA125可用于識別穩定期COPD繼發肺動脈高壓。另有研究顯示血清CA125水平與慢性肺源性心臟病患者的心功能有關，在一定程度上呈現正相關[20]。然而血清CA125水平是否能夠用于診斷COPD引起的慢性肺源性心臟病，目前仍不清楚。本研究對可能影響血清CA125的因素（年齡、性別、BMI、吸煙指數）在兩組患者進行匹配后，結果表明單純COPD組患者的血清CA125在正常范圍內，COPD合并慢性肺源性心臟病組患者升高。因此，血清CA125的升高可能可以用于早期識別COPD患者中慢性肺源性心臟病的發生。

綜上所述，本研究發現血清CA125在COPD合并慢性肺源性心臟病患者血清中升高。提示早期、動態監測血清CA125水平變化，當血清CAl25的水平高于正常值時需要引起高度重視，以便能夠及時發現和估測COPD患者慢性肺源性心臟病的發生，為早期診斷、治療及預測和改善預后提供幫助。