乙型肝炎病毒感染相關疾病不同階段中醫證候變化特點分析

趙冬耕，岳小強，凌昌全

(1.南通市中醫院腫瘤內科，江蘇 南通 226000；2.中國人民解放軍第二軍醫大學長征醫院中醫科，上海 200003；3.中國人民解放軍第二軍醫大學長海醫院中醫系，上海 200433)

通常而言，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染相關疾病的發展一般會經歷HBV攜帶、慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)、肝纖維化、乙型肝炎肝硬化、原發性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的演變過程，其中乙型肝炎肝硬化可經歷代償期和失代償期兩個時期。由于個體因素、治療措施、基因、環境等因素的不同，HBV感染相關疾病相應的進展速度和程度也不盡相同，而且演變過程的每個階段都有各自特點。對于CHB而言，由于HBV感染導致肝臟炎癥的持續存在，導致其進展為肝硬化的年發生率為2%～10%，而肝硬化的結節惡變導致HCC的年發生率為3%～6%[1]。

疾病的演變是一個動態的變化過程，同樣，中醫證候在不同的時期，不同的地區，也會呈現出不一樣的特點。本研究對肝病發展過程中HBV攜帶至CHB、CHB至肝硬化兩個病程的中醫證候進行連續性觀察，以了解在不同疾病的發展過程中，中醫證候的動態變化情況。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 HBV攜帶、CHB診斷標準 參照《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[2]擬定。①HBV攜帶：乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)和(或)HBV-DNA陽性6個月以上，1年內隨訪3次，每次至少間隔3個月，均顯示血清丙氨酸轉移酶(alanine aminotransferase, ALT)和天冬氨酸轉氨酶在正常范圍，肝組織檢查無病變或病變輕微。②CHB：由HBV持續感染引起的慢性肝臟炎癥性病變。血清HBsAg陽性，ALT持續或反復異常或肝組織有肝炎病變。

1.1.2 肝硬化的診斷 參照國家科技部“十二五”重大專項聯合課題組關于乙型肝炎病毒相關肝硬化的臨床診斷[3]。①組織學或臨床提示存在肝硬化的證據；②病因學明確的HBV感染證據；③通過病史或相應的檢查可以排除其他因素導致的肝硬化，如丙型肝炎病毒感染、酒精肝、脂肪肝。

1.1.3 中醫證候的診斷 參照課題組前期制定的《原發性肝癌常見中醫基本證候定性診斷規范》[4]，分為氣滯證、血瘀證、實熱證、水濕證、氣虛證、血虛證、陰虛證、陽虛證。

①氣滯證：胸脅脘腹脹滿；痛無定處；情志抑郁或喜嘆息；噯氣或呃逆；脈弦。以上5項中出現任意2項可診斷為氣滯證。

②血瘀證：脅下積塊；疼痛固定不移；面色晦暗或唇甲青紫；肝掌，或蜘蛛痣，或青筋暴露；舌質紫或見瘀斑、瘀點，或舌下絡脈曲張，脈澀。以上5項中出現任意2項可診斷為血瘀證。

③實熱證：發熱；口渴或口苦或口臭；大便干結或小便黃(赤)；舌紅或苔黃；脈數。以上5項中出現前3項之任意1項，加上后2項中任意1項，即可診斷為實熱證。

④水濕證：腹水或胸水或下肢水腫；身目黃染；頭身困重；苔膩或滑；脈滑。以上5項中出現前2項中任意1項，或第3項加上后2項中任意1項，即可診斷為水濕證。

⑤氣虛證：神疲乏力；納呆或食后脘腹脹滿；大便溏薄；舌淡且胖或舌淡伴齒痕；脈弱。以上5項中出現任意2項，即可診斷為氣虛證。

⑥血虛證：面白無華，或萎黃，或唇甲色淡；頭暈眼花；心煩或少寐；舌淡白；脈細。以上5項中出現任意3項，即可診斷為血虛證。

⑦陰虛證：口干；盜汗；潮熱或手足心熱；舌嫩紅，或少苔，或裂紋，或剝苔，或無苔；脈細且數。以上5項中出現任意2項即可診斷為陰虛證。

⑧陽虛證：畏寒肢冷；小便清長；夜尿頻多。在氣虛證基礎上出現任意1項即可診斷為陽虛證。

1.2 納入標準 ①符合CHB、乙型肝炎肝硬化診斷標準；②有完整的HBV攜帶至CHB、CHB至乙型肝炎肝硬化過程；③中醫證候資料完整。

1.3 排除標準 ①HBV攜帶至CHB發展過程少于2年；②CHB至乙型肝炎肝硬化少于2年；③中醫證候資料不完整。

1.4 一般資料 病例來源于2007年6月至2017年12月，江蘇省啟東市轄區內8個城鎮的居民，既往在門診或其他普查中顯示HBsAg陽性，參與啟東肝癌研究所“肝癌早診早治項目”。其中HBV攜帶至CHB的中醫證候演變組共納入691例患者，其中男342例，女349例，男女比例為1∶1.02；男性年齡33～75歲，平均年齡(53.52±9.65)歲，女性年齡42～70歲，平均年齡(54.86±6.70)歲；CHB至肝硬化的中醫證候演變組共納入143例患者，其中男75例，女68例，男女比例為1.10∶1，男性年齡35～69歲，平均年齡(50.93±9.05)歲，女性年齡42～67歲，平均年齡(54.03±6.70)歲。

2 方法

以首次確診CHB為時間點，同時統計該時間點1年前、2年前和1年后、2年后的中醫證候數據；同樣，以首次確診乙型肝炎肝硬化為時間點，同時統計該時間點1年前、2年前和1年后、2年后的中醫證候數據。

3 結果

3.1 HBV攜帶至CHB的中醫證候演變

3.1.1 HBV攜帶至CHB發展過程中證候變化 從表1可以看出：氣滯證在每個階段出現的頻次均大于25%；隨著疾病向CHB發展，血瘀證、實熱證、氣虛證病例數增加明顯；而隨著CHB病程的繼續發展，血瘀證、實熱證、氣虛證病例數進一步提高，水濕證、陰虛證病例數也開始增加；而在HBV攜帶至CHB的進展過程中，血虛證、陽虛證病例數變化不大；隨著病情的進展，合計的單證總數逐漸上升。

表1 691例患者從HBV攜帶至CHB不同階段的證候分布

3.1.2 HBV攜帶發展至CHB不同時期證候兼夾情況 從表2可以發現：在HBV攜帶時以單個證候或2個證候兼夾為主(兩者之和占75.08%)；隨著病情發展至 CHB時，以2個和3個證候兼夾為主(兩者之和占61.94%)；至CHB后期，以3個和3個以上證候兼夾為主(兩者之和占70.19%)。結果說明在HBV攜帶至CHB的發展過程中，兼夾證候數逐漸增加。

3.2 CHB至肝硬化的證候演變

3.2.1 CHB至肝硬化不同階段的證候分布 從表3可以看出：氣滯證、血瘀證、實熱證、氣虛證在每個階段出現的頻次均大于25%；隨著疾病向肝硬化發展，血瘀證、實熱證、氣虛證、陰虛證病例數明顯增多；隨著肝硬化病情的進展，血虛證病例數呈下降趨勢；隨著病情逐步發展成肝硬化，合計的單證總數也成上升趨勢，提示兼夾證候逐漸增多。

表2 691例患者從HBV攜帶至CHB不同階段的證候兼夾情況

表3 143例CHB至肝硬化不同階段的證候分布

3.2.2 CHB至乙型肝炎肝硬化不同時期的證候兼夾情況 從表4可以看出，隨著CHB攜帶向肝硬化進展，單一證候的病例數明顯減少，兼夾3個和3個以上證候的病例數明顯增多，肝硬化患者以兼夾3個和3個證候為主(兩者之和占82.52%)。結果說明從CHB攜帶向乙型肝炎肝硬化發展的過程中，證候越來越復雜，病情越來越嚴重。

4 討論

本研究以縱向研究的形式，研究同一個體HBV感染后，不同疾病之間中醫證候的演變情況，最低限度降低個體差異對中醫證候分布的影響，保證中醫證候演變規律研究的客觀性。

近年來，對于肝病中醫證候的研究越來越多，如張盛杰等[5]總結CHB的5個證型為肝郁脾虛證(1型，占19%)、脾腎陽虛(2型，占9%)、肝腎不足(3型，占23%)、氣滯血瘀(4型，占14%)、肝膽濕熱(5型，占35%)。賀淑萍[6]對某中醫院2002-2014年的肝病住院患者進行中醫證候統計，按百分比由高至低排序，前5位中醫證候分別是肝郁脾虛證(占44.37%)、濕熱內蘊證(占13.50%)、氣滯血瘀證(占8.94%)、肝膽濕熱證(占4.83%)、脾虛水停證(占4.00%)。雖然復合證候能夠對中醫臨床癥狀有更全面的概括，但對復合證候進行量化診斷是否符合中醫思維還有待商榷。基本證候是證侯的核心，也稱之為基礎證候，以基本證候為出發點，規范各基本證候的特征，再進一步研究基本證候之間的邏輯及與臟腑的關系，更能夠有益于中醫學思維與臨證的結合。既往對肝癌的基本證候缺乏基于循證醫學證據的全面和較為統一的認識，導致肝癌中醫治療方案規范和療效評價工作進展緩慢。因此，本課題組于2005年通過文獻回顧、專家研討和大量臨床觀察，率先總結歸納出肝癌的8個基本證候，并首次建立《肝癌基本證候診斷規范》，為本次研究奠定基礎。

HBV感染疾病進展的過程是中醫證候動態演變的過程，也是中醫證候研究的基礎問題。研究中醫證候動態演變規律，不僅能實現中醫證候基礎研究的突破，同時能夠帶動中醫學基礎理論的創新，從而提高中醫的臨床辨證水平[7]。通過流行病學調查或臨床收集的數據，可以闡釋中醫證候判定標準的科學內涵，建立中醫證候的療效評價體系，豐富和發展中醫證候理論，提高辨證論治水平[8]。

張磊等[9]對194例HBeAg陽性的乙型肝炎病毒攜帶者進行9種證候分類，結果顯示，按百分比從高至低排序，依次是肝氣郁結證(占35.1%)、肝胃不和證(占11.3%)、肝膽濕熱證(占8.2%)、肝陰虛證(占6.2%)、濕熱中阻證(占5.7%)、脾虛證(占3.6%)、肝血虛證(占2.1%)、濕困中焦證(占2.1%)、腎虛證(占2.1%)，其中無證可辨者占39.7%。本研究結果顯示，在HBsAg攜帶發展至CHB的過程中，除氣滯證在每個階段出現的頻次均大于25%以外，血瘀證和氣虛證病例數隨著病情的進展也明顯增加；再將CHB出現前后的中醫證侯進行比較，發現除血瘀證、氣虛證病例數繼續保持上升趨勢外，實熱證和陰虛證病例數也有大幅度上升。在HBsAg攜帶發展至CHB的過程中，4個病例數變化最明顯的證候中，氣滯證、血瘀證、實熱證均為實證，氣滯證在此過程中始終保持高比例的分布，血瘀證貫穿全程。

劉紹能等[10]曾對CHB的中醫證候做過橫斷面的研究，發現隨著病程的進展，肝膽濕熱證、脾虛證、瘀血阻絡證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證發生率呈上升趨勢，而脾虛濕困證、肝氣虛證發生率下降明顯，肝郁脾虛證、肝胃不和證、氣陰兩虛證、肝血虛證、肝陰虛證、氣血兩虛證、腎陰虛證、腎陽虛證無明顯變化。該結果表明整個過程中瘀血證候加重，與本研究結果一致。

3種病程階段(HBV攜帶、CHB、肝硬化)包括兩個演變過程(HBV攜帶至CHB，CHB至肝硬化)，前者以氣滯證、血瘀證貫穿全程，后者演變過程中以血瘀證、實熱證的變化為主導，病程后期出現氣虛證、陰虛證的變化。推而導之，HBV感染相關疾病的整體演變以實證為主，虛證為輔，這也與早期肝癌的中醫證候以實證為主相吻合[11]。

本研究結果表明，在肝病早期，即HBV攜帶期中醫證候數以單個或2個為主；隨著病情的逐步進展，證候數逐漸增多，肝硬化期中醫證候數多為3個及3個以上，提示肝病臨床病機相對復雜，隨著臨床分期進展，其中醫證候日趨復雜。