益氣補腎化瘀方治療早期糖尿病腎病臨床觀察

周 鑫，陸俊峰，溫 泉

(六安市中醫院，安徽 六安 237000)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病的慢性并發癥之一，中國18歲以上的人群中,糖尿病患病率達10.9%[1]。其中30%～40%患者會發生DN，是造成終末期腎病的重要原因，僅次于各種腎小球腎炎。DN主要臨床特征為尿白蛋白排泄率逐年增加，常發展至臨床蛋白尿，腎小球過濾功能漸進性受損[2]。現代醫學治療DN主要以控制血糖、血壓、血脂等為基礎，中醫藥可延緩DN病情進展。本研究采用益氣補腎化瘀方治療DN，取得較好療效，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準 2型糖尿病診斷標準參照1999年WHO糖尿病診斷標準[3]。DN診斷按照國際通用的Mogensen診斷分期標準[4]：早期腎病，有微量白蛋白尿，即尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)持續在20～200 μg/min(24 h內30～300 mg)。

1.1.2 中醫診斷標準 根據《糖尿病中醫藥臨床循證實踐指南》[5]診斷為氣陰虧虛夾瘀證。主癥：尿濁，咽干口燥，倦怠懶言，腰膝酸痛；次癥：五心煩熱，口渴喜飲，心悸不寧，尿頻尿多，肌膚甲錯；舌脈：舌質暗紅或有瘀斑，苔少，脈細數或細澀。以上主癥3項，或主癥2項次癥2項，舌脈1項者，即可診斷。

1.2 納入標準 ①年齡30～70歲；②符合早期DN診斷標準，中醫辨證為氣陰虧虛夾瘀證；③患者簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①其他原因引起的蛋白尿。②精神病患者，合并有心血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病或患者發生腎衰竭(氮質血癥期、尿毒癥期)。③妊娠、計劃妊娠或哺乳期婦女。④有藥物過敏史者。⑤近6個月內參加其他藥物臨床研究者。⑥近1個月內使用過血管緊張素轉化酶抑制劑類藥物或除纈沙坦以外的血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物者。⑦近1個月內有糖尿病酮癥酸中毒以及嚴重感染者。

1.4 一般資料 64例患者均為2017年3月至2018年3月六安市中醫院糖尿病科門診及住院部確診的早期2型DN患者。按隨機數字表法將其隨機分為對照組和治療組。其中對照組32例，男20例，女12例，平均年齡(53.41±4.54)歲，糖尿病病程(8.88±2.41)年；治療組32例，男15例，女17例，平均年齡(55.56±5.61)歲，糖尿病病程(10.08±2.63)年。兩組患者的性別、年齡、病程比較，差異無統計學意義(性別：χ2=1.576，P=0.209；年齡：t=-1.691，P=0.096；病程：t=-1.886，P=0.064)。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 基礎治療 控制血糖、血壓，調節血脂，低鹽、優質低蛋白飲食等。

2.1.2 對照組 口服纈沙坦(華潤賽科藥業有限公司生產，批準文號為國藥準字H20030638)，每次80 mg，每日1次。

2.1.3 治療組 在對照組方案基礎上，服用益氣補腎化瘀方顆粒劑(四川新綠色藥業科技發展股份有限公司生產，藥物組成為黃芪、生地黃各20 g，黨參、芡實、茯苓、山藥、山茱萸、丹參各10 g，大黃6 g，水蛭3 g)，每日1劑，早晚各服用1次。療程為12周。

2.2 觀察指標

2.2.1 中醫證候積分標準 在治療前、治療12周后分別記錄患者癥狀、舌苔、脈象。依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]制定中醫證候積分標準，按照正常、輕度、中度、重度分級，主癥(尿濁，咽干口燥，倦怠懶言，腰膝酸痛)分別計0、2、4、6分，次癥(五心煩熱，口渴喜飲，心悸不寧，肌膚甲錯，尿頻尿多)分別計0、1、2、3分，舌象(舌質暗紅或有瘀斑，苔少)、脈象(脈細數或細澀)各計1分。見表1。

表1 中醫證候積分標準

2.2.2 血糖、血壓、尿白蛋白檢測 治療前、治療12周后，分別檢測空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial plasma glucose，2hPG)、糖化血紅蛋白A1c(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)、收縮壓(systolic blood pressure, SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure, DBP)、UAER、24 h尿蛋白定量(24-hour urine protein, 24hUP)、尿白蛋白與尿肌酐比值(urine albumin to creatinine ratio，UACR)。

2.2.3 安全性指標 治療前、治療12周后，分別檢查心電圖，血、大便常規，肝、腎功能。以上指標中的UACR由合肥艾迪康醫學檢驗中心檢測，其余指標由六安市中醫院檢驗室檢測。

2.3 療效評價 依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]，采用尼莫地平法計算中醫證候積分減少率。中醫證候積分減少率=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。顯效：中醫證候積分減少率≥70%，UAER或24hUP或UACR降低50%以上，癥狀、體征明顯緩解或改善；有效：中醫證候積分減少率≥30%，且<70%，UAER或24hUP或UACR降低30%以上，癥狀、體征均有好轉；無效：中醫證候積分減少率<30%，UAER或24hUP或UACR降低30%以下，癥狀、體征均無改善。

3 結果

3.1 兩組臨床療效比較 治療組臨床療效優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

3.2 兩組治療前后中醫證候積分比較 與治療前比較，治療組治療后中醫證候積分顯著下降(P<0.05)，對照組治療后中醫證候積分的變化無統計學意義(P>0.05)。治療組治療后中醫證候積分降低值顯著大于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組臨床療效比較

表3 兩組治療前后中醫證候積分比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.3 兩組治療前后FPG、2hPG、HbA1c比較 與治療前比較，兩組患者治療后FPG均顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組患者治療后2hPG、HbA1c水平變化無統計學意義(P>0.05)；治療組治療后FPG降低值顯著大于對照組(P<0.05)。見表4。

3.4 兩組治療前后SBP、DBP比較 與治療前相比，兩組治療后SBP降低，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組治療后DBP變化無統計學意義(P>0.05)；兩組治療前后SBP差值比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

3.5 兩組治療前后UAER、24hUP、UACR比較 兩組治療前UAER、24hUP比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組治療前UACR比較，差異有統計學意義(P<0.05)；與治療前比較，兩組治療后UAER、24hUP、UACR降低，差異有統計學意義(P<0.05)；治療組患者治療前后UAER、24hUP、UACR差值顯著大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表4 兩組治療前后FPG、2hPG、HbA1c水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

表5 兩組治療前后SBP、DBP水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05

表6 兩組治療前后UAER、24hUP、UACR比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

4 討論

DN在中醫古代文獻中無確切病名記載，歷代醫家認為其歸屬于“腎消”“水腫”“尿濁”“關格”等范疇。消渴病情纏綿，遷延不愈，久則損及腎臟，而致腎消。其基本病機為本虛標實，本虛為氣陰兩虛，標實多為血瘀、痰濕、濁毒。消渴病陰虛燥熱，陰津虧耗無以載氣，日久津傷及氣，致氣陰兩虛，而見倦怠乏力、咽干口燥、五心煩熱等臨床表現。腎虛失于封藏，脾虛固攝失調，致精微流失，則見尿頻、尿多；腰為腎之府，腎精虧少，瘀血留滯腎絡，則見腰痛；氣虛則無力行津行血，血行遲緩，停滯而致血瘀，瘀阻于腎，腎失開合，則見尿濁；瘀滯礙于腎絡，精氣難以循行于正道，停滯而外泄，亦可致精微從小便漏下，形成蛋白尿。精血同源，蛋白是血中之精粹，持久漏出，混雜于尿中，離經之血，是為瘀血，非活血祛瘀難以奏效。

益氣補腎化瘀方是以參芪地黃湯為基本方，由黃芪、黨參、生地黃、山茱萸、山藥、芡實、茯苓、大黃、丹參、水蛭組成。方中黃芪、黨參、生地黃、山茱萸補氣健脾，滋補肝腎；山藥、芡實脾腎兩補，固精縮尿，減少尿蛋白排出，緩解尿頻、尿多；茯苓甘淡，利水而不傷陰；大黃解毒泄濁，通腑利小便，助黃芪鼓舞腎氣、升清降濁。現代藥理研究表明，黃芪可通過調控相關蛋白的表達來抑制腎小管上皮細胞分化，而延緩腎間質纖維化，逆轉病理改變[7]，降低尿蛋白水平[8]。大黃通便，加快體內氮質代謝產物的排泄，抑制炎癥細胞因子生成[9]，降低腎小球高濾過，早期運用大黃對防止DN進展有重要意義。丹參、水蛭活血化瘀，使瘀血得祛，腎絡得通。丹參抑制局部炎癥反應，降低血液黏度，促進纖維蛋白溶解，防止腎臟長期纖維化[10]。有研究顯示其主要有效成分丹參酮ⅡA具有抗氧化的作用，能夠降低氮質血癥，改善腎臟血液循環[11]。水蛭可改善不同時期DN患者的血液流變性及減少尿白蛋白排泄，促進血液循環[12]，延緩腎損害。

DN發病機制復雜，由多因素和多途徑協同作用，包括高血糖及糖基化終末產物產生、腎素-血管緊張素-醛固酮系統異常、腎血流動力學變化、氧化應激反應[13]、炎癥反應等。其中高血糖是DN發病的主導因素。高血糖狀態下，腎內局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統異常活躍，血管緊張素Ⅱ能通過升高腎內跨膜壓、降低基底膜濾過屏障負電荷和增加內皮細胞通透性等導致蛋白尿產生。纈沙坦作為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，能夠降低蛋白尿[14]，保護腎功能，延緩病程進展，廣泛應用于DN治療。

早期DN以出現微量蛋白尿為主要特點，腎小球濾過率降低或正常，病理特點是腎小球系膜基質增寬及腎小球基底膜增厚[15]。蛋白尿既是DN的臨床表現，亦是促進腎臟損害的獨立危險因素。發生蛋白尿的病理基礎是腎小球過濾屏障結構或功能異常。一方面，高血糖可能通過與足細胞表面的CD74和巨噬細胞移動因子而損傷足細胞[16]，導致蛋白尿發生；另一方面，血流力學改變導致腎小球機械牽拉引起內皮和上皮細胞受損，又進一步為細胞外基質的累積增加來源，破壞正常的濾過屏障，蛋白濾過增加。UAER、24hUP 、UACR是DN早期腎功能損傷的敏感指標，對防治DN起著關鍵性作用。

本研究結果顯示，益氣補腎化瘀方可提高早期DN患者的臨床療效，減少尿蛋白，延緩病情進展。