累積大劑量環磷酰胺治療伴發胸腺瘤重癥肌無力

徐芳 王磊 黃玲 馮源 楊靜 尹世敏

全軍腦卒中醫療救治研究中心，中國人民解放軍火箭軍特色醫學中心神經內科（北京100088）

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是由乙酰膽堿受體抗體介導、細胞免疫依賴和補體參與的神經-肌肉接頭傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾病。據統計，90%的MG 患者胸腺異常，其中10%～15%合并胸腺瘤［1］。伴發胸腺瘤的MG 患者，胸腺瘤切除術后大多數仍需要繼續應用免疫抑制治療。MG 免疫抑制治療藥物有激素、硫唑嘌呤、他克莫司、環磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）等。因免疫抑制藥物有誘發腫瘤風險，胸腺瘤術后應用免疫抑制藥物存在爭議和擔憂。由于CTX具有化療及免疫抑制雙重作用，國內外均推薦選用CTX 治療伴發胸腺瘤的MG 患者［2-3］。目前國內外研究中多為中小劑量CTX，缺乏累積大劑量CTX 應用經驗。本研究通過觀察累積大劑量CTX治療伴胸腺瘤MG的有效性和安全性，以期為臨床大劑量應用CTX 提供更多依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象對2006年5月至2018年5月本中心應用CTX 治療的伴發胸腺瘤MG 患者進行回顧性分析，連續輸注CTX 總量≥30 g 患者為研究對象，記錄性別、年齡、發病時間、病程、MG 分型、胸腺瘤WHO 分型、MG 評分。納入標準：（1）符合MG診斷標準；（2）已行胸腺摘除手術，病理診斷為胸腺瘤；（3）簽署知情同意書；（4）患者年齡≥18歲且≤80歲；（5）血常規白細胞計數＞3.0 × 109/L、血小板計數＞80 × 109/L；（6）丙氨酸氨基轉移酶＜80 U/L。排除標準：（1）因某些原因不可使用免疫抑制劑或CTX 過敏者；（2）血常規白細胞計數≤3.0 × 109/L、血小板計數≤80 × 109/L；（3）丙氨酸氨基轉移酶≥80 U/L；（4）妊娠期或哺乳期女性，或有妊娠需求女性。

1.2 研究方法用藥方案：第1 周予以CTX（德國Baxter Oncology Gmbh 公司）0.2 g 加至250 mL 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注（2次/周）；第2 周CTX 劑量增至0.4 g（2次/周）；第3 周增至0.8 g（1次/周），以后每周靜點1次。CTX 總量達10 g 后，改為每個月輸注0.8 g（1次/月）。輸注CTX 前化驗血尿常規、肝腎功。如有明顯異常，給予減小輸注量或延長輸注間隔，同時對癥給予止吐、升高白細胞、改善肝腎功能等藥物。

合并用藥：所有患者均給予溴吡斯的明對癥治療，如發生MG 危象，給予大劑量激素沖擊、靜點丙種球蛋白或血漿置換治療。病情穩定后給予CTX 治療，不合并應用激素及其他免疫抑制藥物。

1.3 評價指標應用許氏評分法［4］進行臨床絕對評分和相對評分，評價病情嚴重程度及好轉程度。所有評分均由本中心MG 組經過培訓的主治醫師統一評定。臨床相對評分（%）=（治療前臨床絕對評分-治療后臨床絕對評分）/治療前臨床絕對評分× 100%。分別于治療前和CTX 總劑量達10、20、30 g 時觀察患者病情嚴重程度和臨床療效，臨床相對評分≥95%為痊愈、80%～95%為基本痊愈、50%～80%為顯效、25%～50%為好轉、＜25%為無效［5］。總有效率=（痊愈+基本痊愈+顯效+好轉）/總例數×100%，總治愈率=（痊愈+基本痊愈）/總例數× 100%。用藥安全評價：輸注CTX 前復查血尿常規、肝腎功等，并記錄患者不適主訴及其他不良反應。

2 結果

2.1 一般結果符合入組條件患者17例，男11例，女6例；MG Osserman 分型：Ⅱa 型2例，Ⅱb 型3例，Ⅲ型7例，Ⅳ型5例；胸腺瘤WHO 分型：A 型1例，AB 型2例，B1 型2例，B2 型4例，B1 B2 混合型2例，B3 型5例，B2 B3 混合型1例；發病年齡21～77歲，平均（44.9±13.9）歲；輸CTX前病程1～192個月，平均（31.6±54.6）個月；隨訪時間17～133個月，平均（84.2±30.4）個月。

2.2 CTX 治療情況輸注CTX 療程10～53個月，平均（29.4±11.2）個月；MG 相對評分好轉≥95%者11例，80%～95%者4例，50%～80%者2例，50%者以下0例。不良反應：白細胞減少8例，肝損害7例，惡心6例，疲乏1例，汗多1例，月經推遲1例，閉經1例，帶狀皰疹1例，高調耳鳴1例，皮疹1例，無任何不良反應1例（表1）。

2.3 CTX 總量10、20、30 g 療效比較CTX 達10、20、30 g 時療效比較，隨著CTX 累積劑量的增加，總有效率、總治愈率增加（表2）。

3 討論

CTX 作為一種細胞毒性藥物被廣泛應用于腫瘤化療中。CTX 也可以抑制細胞免疫及體液免疫，具有較強的免疫抑制作用，在系統性紅斑狼瘡、再生障礙性貧血、免疫性神經病等多種自身免疫性疾病中得到廣泛應用［6-9］。研究表明，低劑量CTX 通過下調Treg、增強免疫細胞的功能，促進機體免疫；而高劑量CTX 通過抑制DNA的復制、促進細胞凋亡，降低免疫細胞功能，使機體處于免疫抑制狀態［10-11］。

早期，PESTRONK等［12］用自身免疫性MG 大鼠模型證實，大劑量CTX 可選擇性破壞淋巴細胞，并能迅速而穩定地降低乙酰膽堿受體抗體的滴度，為CTX 治療MG 提供了實驗依據。鑒于CTX 細胞毒性、大劑量時免疫抑制作用及動物實驗依據，對于伴發胸腺瘤MG 患者，優選CTX 治療，但給藥方法、藥物劑量、治療療程目前沒有統一方案。國內MG 治療指南［2］指出CTX 用于其他免疫抑制藥物治療無效的難治性MG 患者及胸腺瘤伴MG的患者，總量10～20 g，個別需要應用到30 g。最新國際MG 指南［3］指出，CTX 可以選擇口服給藥，也可靜脈給藥。靜脈給藥主要有兩種方案，一種為大劑量短期連續給藥的“免疫重建”療法，一種為小劑量長療程間斷給藥方法。DRACHMAN等［6］治療3例對于常規免疫治療無效患者，應用大劑量CTX［50 mg/（kg·d）］短期（4 d）給藥，破壞已有的成熟的淋巴細胞，造血干細胞重新產生淋巴細胞，誘導免疫耐受。此種給藥方法，目前國內未見報道，治療過程要求類似骨髓移植環境，臨床應用不成熟，易造成嚴重致命感染。DE FEO等［13］開展一項針對MG 患者隨機雙盲試驗，CTX 聯合激素作為試驗組，安慰劑聯合激素作為對照組。CTX 用量為500 mg/m2，每月1次，治療12個月后，CTX 組肌肉力量較對照組明顯改善，此外激素及溴吡斯的明用量較對照組減少，證明中等劑量CTX 分次間隔應用，臨床仍然有效。本中心黃玲等［14］應用CTX 作為單一免疫抑制劑，序貫治療伴發胸腺MG，總劑量達6、10 g 時，治療總有效率為73.3%（44/60）和81.7%（49/60），藥物不良反應輕微。上述幾項研究CTX 總量10 g 左右，部分患者起效，但未達到痊愈或基本痊愈，并且少部分患者無效。國內外未見應用CTX 治療伴發胸腺瘤MG 患者總量達30 g的系統觀察研究。康慧琳等［11］研究不同劑量CTX 及不同用藥時間對實驗大鼠的免疫功能影響，發現大劑量給藥大鼠在用藥2 周后免疫器官、淋巴細胞功能明顯減弱，免疫功能受到抑制，而后會恢復正常，提示CTX 免疫抑制作用有藥物劑量及時間依賴性。而PEREZ等［15］也曾報道，42例MG 患者接受2～37個月CTX 治療，認為隨CTX 劑量累積越高，療效越明顯。

表1 CTX 治療情況Tab.1 Relevant data during CTX treatment

表2 CTX 總量10、20、30 g 療效比較Tab.2 Comparison of efficacy of total CTX of 10，20 and 30 g

參考上述研究結果，對于應用中小劑量CTX后，MG 癥狀緩解不理想的患者，本中心采取繼續用藥方案，以觀察MG 癥狀是否會進一步緩解。研究納入病例中，部分患者（4 號、12 號、13 號）用藥到10 g，甚至到20 g 時，臨床癥狀無緩解，但繼續用藥到30 g 時，癥狀明顯緩解。其他病例隨CTX總量增加，癥狀逐漸好轉。CTX 總量達10 g 時，總有效率64.7%，總治愈率為0；總量達20 g 時，總有效率94.1%，總治愈率52.9%；總量達30 g 時，總有效率100%，總治愈率88.2%。可見對于伴發胸腺瘤的MG 患者，經過中小劑量CTX 治療效果不佳者，不應放棄應用，繼續累積序貫用藥，可達到較好效果。應用小劑量、間隔給藥方法，每次輸注后不良反應輕微，提高了患者對于治療的耐受性。

本研究中根據患者對CTX不同耐受程度，對每次輸注的用藥量有所調整，導致患者用藥療程不盡相同，用藥療程10～53個月。2例患者用藥療程較短（＜18個月），癥狀均未完全緩解。12例患者集中在18～36個月期間完成治療，臨床癥狀完全緩解比例達75%，提示此區間范圍可能是比較理想的用藥療程。3例患者用藥超過3年（41、45、53個月），其中2例完全緩解，1例相對評分好轉88%，也取得良好的臨床結局。CTX 用藥總量限定前提下，用藥療程短，免疫抑制嚴重，出現并發癥概率升高，而因免疫抑制狀態維持時間短，復發概率高；療程過長，每次輸注用藥量小，免疫抑制強度低，可能不能起到免疫抑制作用，臨床緩解率會低。

CTX 常見不良反應為胃腸道反應、感染、脫發、骨髓抑制、出血性膀胱炎和誘發腫瘤以及性腺毒性等［16-17］。不良反應發生與給藥方式及用藥累積總量有關［18］。本研究中白細胞減少8例，其中12 號患者每次輸注CTX 前需要用粒細胞刺激因子，其他7例患者均給予口服升白細胞藥物；肝損害7例，給予口服保肝藥物均好轉；惡心6例，其中1例需要在輸注CTX 前應用昂丹司瓊。上述不良反應多于CTX 總量達6～10 g 時出現，隨藥物總量增加，逐漸明顯。研究中年齡≤50歲女性5例，2例觀察到生殖系統不良反應發生，其中1例月經推遲，1例閉經。14 號患者，生育第一胎后發病，停用CTX 2年后，生育第二胎，嬰兒發育正常。發生帶狀皰疹1例，給予抗病毒藥物治療后痊愈。提示CTX 累積達30 g 時，白細胞減少及肝功能損害、惡心為比較常見不良反應，但給以對癥治療均可緩解，均能順利完成治療。雖然研究中1例患者停藥2年后非計劃懷孕生產，嬰兒發育正常，但有2例生育期婦女（2/5）月經延遲或閉經，提示有生育計劃的女性應謹慎應用CTX，警惕其生殖系統毒性。至隨訪結束時，所有患者均生存。其中1例患者于CTX 治療結束2年，縱隔腫瘤復發并骨轉移，隨訪時因全身疼痛住院姑息治療，余患者病情平穩，生活均完全自理。因樣本量小，不利于統計MG 復發率，有研究認為應用CTX 后仍需應用其他免疫藥物治療，以減少復發［19-20］。

本研究為應用CTX 治療伴發胸腺瘤MG 患者提供了一些用藥劑量及用藥方法方面的經驗，但樣本量較小，需要進一步擴大樣本量，以完成長期生存質量及MG 復發等方面觀察。