難治性免疫性血小板減少性紫癜患者應用小劑量利妥昔單抗聯合IL-11治療的臨床效果探討

駱慧莎　陳汀勞　覃永亮　張雅西

[摘要]目的 探討應用小劑量利妥昔單抗聯合IL-11治療難治性免疫性血小板減少性紫癜患者的臨床效果。方法將2013年1月～2018年1月我院36例難治性免疫性血小板減少性紫癜患者，采用隨機數字表法將其分為兩組，其中對照組患者應用常規方法進行治療，實驗組在常規用藥基礎上，應用小劑量利妥昔單抗聯合IL-11治療，觀察并比較兩組患者術后臨床療效。結果 經過不同藥物治療后，實驗組難治性免疫性血小板減少性紫癜患者治療總有效率（94.44%）明顯高于對照組總有效率（61.11%），差異有統計學意義（P<0.05）;實驗組患者乏力、心房顫動、皮疹、感染不良反應發生率（11.11%）明顯低于對照組不良反應發生率（50.00%），差異有統計學意義（P<0.05）;隨訪一年，實驗組患者該疾病復發率（5.56%）明顯低于對照組該疾病復發率（38.89%），差異有統計學意義（P<0.05）。結論 對難治性免疫性血小板減少性紫癜患者，應用小劑量利妥昔單抗，聯合IL-11治療，可有效提升血小板計數，緩解患者出現傾向，避免耐藥性的產生，有助于患者疾病的恢復，提高患者生活質量。

[關鍵詞]難治性;免疫性血小板減少性紫癜;利妥昔單抗;白細胞介素-11（IL-11）

[中圖分類號]R558

[文獻標識碼]A

[文章編號]2095-0616（2019）03-213-04

獲得性自身免疫病作為一類影響人類健康的疾病，嚴重影響患者生活質量。其中免疫性血小板減少性紫癜主要表現為皮膚黏膜反復出血，還可能造成臟器出血，甚至危及患者生命[1-2]。臨床常規應用環孢素A和達那唑對該病進行治療，此外，有研究顯示[3]，在此基礎上，應用小劑量利妥昔單抗，聯合IL-11在該疾病的治療中具有一定效果。為進一步分析探討難治性免疫性血小板減少性紫癜患者治療的臨床效果，特選取我院2013年1月～2018年1月36例難治性免疫性血小板減少性紫癜患者作為研究對象，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2013年1月～2018年1月入住我院36例難治性免疫性血小板減少性紫癜患者作為研究對象，其中男21例，女15例，年齡17～71歲，平均47歲，病程14～54個月，平均34個月。采用隨機數字表法平均分成實驗組和對照組，每組18例。實驗組中男11例，女7位，年齡18～71歲，平均（47.3±11.4）歲，病程14～53個月，平均（34.12±8.23）個月。對照組中男10例，女8例，年齡17～70歲，平均（47.3±11.5）歲，病程14～54個月，平均（34.43±8.54）個月。所有患者符合難治性免疫性血小板減少性紫癜診斷標準[4]，患者臨床表現為皮膚黏膜廣泛性反復性出血，并伴有不同程度牙齦出血。排除心、肝、腎嚴重疾病患者、排除傳染性疾病患者、排除精神疾病患者，患者均服從醫囑，配合治療，患者自愿參與實驗，簽署知情同意書。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 對照組對照組患者應用常規方法進行治療，所有藥物有環孢素A（杭州中美華東制藥有限公司，H10960122），劑量為3～5mg/kg;達那唑（商品名為達那唑膠囊，江蘇聯環藥業有限公司，H20023116），劑量為200mg/次，口服用藥，每天兩次，連續用藥1個月。

1.2.2 實驗組實驗組患者在對照組常規用藥基礎上，應用小劑量利妥昔單抗，聯合IL-11治療，在給藥前30min，給予地塞米松（天津天藥藥業股份有限公司，H20033553），10mg，給藥途徑為靜脈滴注，抗過敏及不良反應的發生。利妥昔單抗商品名為美羅華（瑞士巴塞爾豪夫邁·羅氏有限公司，S20120003），所用劑量為100mg，加入5%葡萄糖溶液中，途徑為靜脈滴注，滴速為50mg/h，在靜脈滴注過程中和給藥后24h，密切監測患者心率情況，若發生一次應立即停藥，并采取及時、有效的搶救措施。利妥昔單抗每周用藥1次，連續1個月。在此基礎上，聯合應用人重組白細胞介素-11（IL-11），商品名為巨和粒（齊魯制藥有限公司，S20030017），所用劑量為50μg/kg，給藥途徑是皮下注射，每天一次，連續1個月，作為1個療程。在用藥過程中，若患者血小板數小于10×109/L，并伴有嚴重出血傾向時，應立即給予血小板輸注，緩解出血癥狀。

1.3 療效評定標準[5]

比較兩組患者經過不同藥物治療后的臨床療效。治愈標準：患者經過治療后，血小板計數明顯增加，數目≥100×109/L，無出血傾向。顯效標準：患者經過治療后，血小板計數增加，數目≥30×109/L，比基礎血小板計數增加至少2倍，無出血傾向。有效標準：患者經過治療后，血小板計數增加，數目≥30×109/L，但比基礎血小板計數增加不足2倍，患者無出血傾向。無效標準：患者經過治療后，血小板計數仍小于30×109/L，伴有出血傾向。治愈率，顯效率與有效率之和，即為總有效率。

1.4 觀察指標

比較兩組患者，經過一個月的藥物治療后，不良反應發生情況，不良反應主要包括有乏力、心房顫動、皮疹、感染。

比較兩組患者經過不同藥物治療后，進行隨訪一年，監測患者血小板變化情況，比較患者血小板減少性紫癜復發情況。

1.5 統計學處理

統計分析時采用SPSS17.0軟件分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者經過藥物治療后臨床療效比較

經過不同藥物治療后，實驗組難治性免疫性血小板減少性紫癜患者治療總有效率（94.44%）明顯高于對照組總有效率（61.11%），差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者經過治療后不良反應發生情況比較

經過不同藥物治療后，實驗組難治性免疫性血小板減少性紫癜患者乏力、心房顫動、皮疹、感染不良反應發生率（11.11%）明顯低于對照組不良反應發生率（50.00%），差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者血小板減少性紫癜疾病復發情況

經過不同藥物治療后，隨訪一年，實驗組患者血小板減少性紫癜疾病復發率（5.56%）明顯低于對照組疾病復發率（38.89%），差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

免疫性血小板減少性紫癜作為一種難治性的自身獲得性免疫性疾病，已經引起臨床的足夠重視。該疾病患者實驗室檢查血小板計數底下，凝血功能障礙;肉眼可見皮膚廣泛性、反復性的出血[6]。治療該類型紫癜的關鍵，就是提升血小板數目[7]。過去，臨床采用糖皮質激素進行治療，但是患者血小板計數升高不明顯，患者仍然伴有皮膚出血傾向，對疾病不能達到有效控制的目的[8]。此外，常規用藥非常容易造成患者機體的耐藥性，從而給今后該疾病的治療帶來一定難度，同時反復換藥，不僅給患者帶來巨大經濟負擔，而且患者藥物依從性差，嚴重影響了該疾病患者的恢復[9]。在此基礎上，應用利妥昔單抗，以提高血小板數目。該藥物藥理作用，主要在于選擇性清除異常的CD20+B細胞，降低患者自身抗體數量，促進調節性T細胞數量的增殖，促進患者免疫系統功能的恢復，抑制血小板的破壞，提升血小板數目，從而達到治療難治性免疫性血小板減少性紫癜的目的[10-11]。研究顯示[12-13]，應用小劑量利妥昔單抗的基礎上，聯合人重組白細胞介素-11（IL-11），IL-11與TPO和IL-3協同刺激造血干細胞和巨核系祖細胞的增殖，改善造血環境，促進巨核細胞的分化，提高血小板數量，提高患者凝血功能，減輕出血傾向。本研究顯示，在常規藥物治療基礎上，采用小劑量利妥昔單抗聯合IL-11治療后，實驗組難治性免疫性血小板減少性紫癜患者治療總有效率（94.44%）明顯高于對照組總有效率（61.11%），差異有統計學意義（P<0.05）。

任何藥物治療都會出現不同程度的不良反應，這與藥物本身和患者自身都有一定關系。利妥昔單抗藥物最常見不良反應就是累及心臟，造成心臟負荷過重，而出現心房顫動等不良反應[14]。所以，在用藥過程中，密切監測患者心率及動態心電圖變化，可有效避免心臟負荷過重情況的發生[15]。在本次研究中，實驗組中有1例患者出現心房顫動的不良反應，停藥后，立即采用搶救措施，為西地蘭靜脈推注，患者心臟不適感癥狀明顯緩解，無不良后果發生。但是達那唑屬于激素類藥物，長期用藥不良反應較多，本研究顯示，環孢素A和達那唑常規用藥組，患者不同程度上出現如乏力、皮疹、感染的不良反應，影響治療的進行，但是聯合應用利妥西單抗和人重組白細胞介素后，可有效控制不良反應的發生。本研究顯示，經過不同藥物治療后，實驗組患者不良反應發生率（11.11%）明顯低于對照組（50.00%），差異有統計學意義（P<0.05）。

在利妥昔單抗藥物應用早期，即3周時，患者血小板數目呈明顯升高，經過一個月的治療后，血小板數目達到最高值，然后少量下降，維持在正常水平以上。此外聯合應用IL-11，可快速誘導巨核細胞成熟分化，從而有效避免了血小板降低，而導致免疫性血小板減少性紫癜疾病的復發[16]。本研究顯示，隨訪一年，實驗組患者血小板減少性紫癜疾病復發率（5.56%）明顯低于對照組疾病復發率（38.89%），差異有統計學意義（P<0.05）。

綜上所述，對難治性免疫性血小板減少性紫癜患者，應用小劑量利妥昔單抗，聯合IL-11治療，可有效提升血小板計數，緩解患者出現傾向，避免耐藥性的產生，有助于患者疾病的恢復，提高患者生活質量。

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