中醫(yī)藥治療過敏性咳嗽的系統(tǒng)評價和Meta分析*

劉伊莎，李耀輝，康 艷，張 濤，唐秀林

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710003)

過敏性咳嗽[1]（Allergic cough，簡稱AC）是呼吸科門診中的一種常見病，臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性咳嗽、咽癢，少痰或無痰，多于夜間或晨起發(fā)作，常因吸入刺激性氣味和冷空氣、接觸變應(yīng)原、運(yùn)動后所誘發(fā)，實(shí)驗(yàn)室檢查多無明確感染征象。過敏性咳嗽有季節(jié)性特點(diǎn)，常反復(fù)發(fā)作、纏綿難愈，不同程度地影響患者的工作、生活及學(xué)習(xí)。因個體遺傳及體質(zhì)差異、環(huán)境污染、氣候失常、飲食結(jié)構(gòu)等影響，本病發(fā)病率呈逐年上升趨勢。若誤診、漏診或療效欠佳，部分患者在數(shù)月（年）后可能最終發(fā)展成典型哮喘[2]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要選用抗組胺藥、白三烯類受體拮抗劑和經(jīng)驗(yàn)性對癥治療，但療效欠佳，復(fù)發(fā)率高。中醫(yī)標(biāo)本兼治，效果明顯，具有一定優(yōu)勢。為評價中醫(yī)湯劑治療AC的有效性及安全性，本研究系統(tǒng)檢索并篩選出治療組為中藥湯劑治療AC的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs），采用Meta方法對文獻(xiàn)資料進(jìn)行統(tǒng)計分析，為臨床診療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs）?？l(fā)雜志不限，文種限定為中英文，研究分組描述出現(xiàn)“隨機(jī)”字樣；②研究對象：經(jīng)血清學(xué)檢查、胸部影像學(xué)檢查，符合《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》[3]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確診斷為過敏性咳嗽，并除外合并有嚴(yán)重心肝腎疾病的患者；③干預(yù)措施：治療組使用單純中草藥方劑治療，對照組采用單純西藥治療；④結(jié)局指標(biāo)：總有效率，咳嗽癥狀評分，治療后血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)（EOS）。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)：綜述、個例報道、各家經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、動物實(shí)驗(yàn)、會議摘要等；②干預(yù)措施不符：未設(shè)立對照組，或治療組采用其他治療方法，如針灸、推拿、穴位貼敷、霧化療法等；③數(shù)據(jù)不全或結(jié)局指標(biāo)不符合納入要求；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 計算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）等數(shù)據(jù)庫，檢索中/西醫(yī)治療過敏性咳嗽的RCTs，檢索截止時間為2019年8月，并手動逐條檢索相關(guān)參考文獻(xiàn)。中文檢索詞：中西醫(yī)、中藥、過敏性咳嗽、變應(yīng)性咳嗽。英文檢索詞：traditional Chinese and western medicine，traditional Chinese medicine，allergic cough，atopic cough。以知網(wǎng)為例，具體檢索策略為：＃1中西醫(yī)OR中醫(yī)OR中藥；＃2過敏性咳嗽O(shè)R變應(yīng)性咳嗽；＃3＃1 AND ＃2。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2位研究者分別將檢索所得文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteFirst軟件中，首先刪除重復(fù)文獻(xiàn)；然后閱讀標(biāo)題、摘要，排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)；最后閱讀全文，以確定最終納入的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選完成后需交叉核對，如遇分歧則通過討論協(xié)商解決或由高年資臨床工作者決定其最終是否納入。資料提取采用自制資料提取表（Excel），內(nèi)容包括：①一般資料：研究題目、第一作者、發(fā)表年份、發(fā)表期刊等；②研究特征：病例數(shù)、病程、治療組和對照組的具體方法、療程、治療有效率、不良反應(yīng)等；③結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 質(zhì)量評價 由2位研究人員采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評價工具[4]進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價。內(nèi)容包括隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告結(jié)果、其他偏倚來源6項(xiàng)條目。每個條目從低風(fēng)險、高風(fēng)險和不確定是否存在偏倚這3個等級程度進(jìn)行評估。

1.5 統(tǒng)計分析 采用Cochrane系統(tǒng)評價軟件RevMan 5.3進(jìn)行Meta分析，二分類變量以RR效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)性變量以標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出95%CI。各文獻(xiàn)間異質(zhì)性檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.10且I2＞50%表明各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；P≥0.10且I2≤50%表明各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。繪制倒漏斗圖以評價文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索獲得607篇文獻(xiàn)，NoteFirst軟件用于文獻(xiàn)管理。其中，中國期刊網(wǎng)114篇、萬方數(shù)據(jù)庫290篇、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫197篇、PubMed 6篇、Cochrane Library 0篇。根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)逐層篩選，最終納入14篇文獻(xiàn)[5-18]，共包括1223例患者，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基線特征表

2.2 納入研究的基本特征以及偏倚風(fēng)險評估 納入的14個隨機(jī)對照試驗(yàn)研究[5-18]中，共1 223例患者。研究樣本量最小為每組25例，最大為每組120例，均詳細(xì)記錄了治療組與對照組的干預(yù)措施、治療療程、觀察指標(biāo)，基線可比性均較好，同時與干預(yù)措施平行。納入文獻(xiàn)的基本特征，見表1。研究分組均使用正確的隨機(jī)方法，其中2篇文獻(xiàn)[15，18]為就診順序隨機(jī)分組；2 篇文獻(xiàn)[10，17]為隨機(jī)數(shù)字表法，2 篇文獻(xiàn)[11，13]為隨機(jī)信封法，1篇文獻(xiàn)[6]為平行對照法，余7篇文獻(xiàn)[5，7，8，9，12，14，16]均為隨機(jī)法（具體方法未描述）。以上研究均不清楚分配方案隱藏及盲法，無脫落病例，結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，均有選擇性報告研究結(jié)果，無其他偏倚來源。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價，見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 咳嗽總有效率 14篇文獻(xiàn)[5-18]均有治療組與對照組總有效率的比較，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.38，I2=7%），表明14項(xiàng)研究異質(zhì)性小、同質(zhì)性好，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示：治療組的總有效率優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 [RR=1.22，95%CI（1.16，1.29），P＜0.000 01]，提示中醫(yī)藥治療過敏性咳嗽的總有效率明顯高于西藥組。見圖2。

考慮患者群體年齡段差異，為明確年齡是否會影響總有效率，故按照年齡段分為兒童組（2-14 歲）[8-15，17]、成人組（15～66 歲）[5，18]及兒童+成人組（2～66 歲）[6，7，16]3 組進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：兒童組[RR=1.15，95%CI（1.08，1.23），P＜0.000 1]，成人組 [RR=1.43，95%CI（1.18，1.74），P=0.000 3]，兒童+成人組[RR=1.28，95%CI（1.17，1.41），P＜0.000 01]，提示不同年齡段的總有效率均優(yōu)于西藥組，亞組分析結(jié)果與整體結(jié)果相似，說明年齡段差異并不影響整體異質(zhì)性。見圖3。

2.3.2 咳嗽癥狀積分 7 篇文獻(xiàn)[6，9，10，11，13，15，17]涉及咳嗽癥狀積分，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.04，I2=99%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示：中藥治療組260例，西藥對照組263例，[總效應(yīng) Z=2.01，P＜0.000 01，MD=-2.23，95%CI（-4.41，-0.06）]。結(jié)果提示，治療組在降低咳嗽癥狀積分方面較對照組更具有優(yōu)勢。見圖4。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價表

圖2 對照組與試驗(yàn)組患者總有效率比較的森林圖

圖3 總有效率按年齡段進(jìn)行亞組分析的Meta分析結(jié)果森林圖

圖4 對照組與試驗(yàn)組患者咳嗽癥狀積分比較的森林圖

2.3.3 治療后血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù) 2篇文獻(xiàn)[7，9]報道了AC患者治療后的血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.10，I2=99%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示：治療組、對照組各160例，[總效應(yīng) Z=1.66，P＜0.000 01，SMD=-3.37，95%CI（-7.34，0.61）]。結(jié)果提示，在降低血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)方面，治療組療效較對照組明顯。見圖5。

圖5 對照組與試驗(yàn)組患者治療后血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)比較的森林圖

2.3.4 敏感性結(jié)果分析 通過逐個剔除單個研究并對剔除單個研究后生成新的效應(yīng)量來評估總效應(yīng)量的穩(wěn)定性，進(jìn)行敏感性分析示：P值始終大于0.05，I2≥0%，結(jié)果表明異質(zhì)性始終存在，考慮為各醫(yī)師處方用藥不同、中藥飲片差異、納入地區(qū)人群不同等因素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性較好，見表3。

表3 治療組與對照組患者總有效率的敏感性分析結(jié)果表

2.4 發(fā)表偏倚 通過對治療過敏性咳嗽的臨床總有效率這一結(jié)局作漏斗圖分析，結(jié)果顯示，其圖形左右欠對稱，提示存在偏倚可能性，造成偏倚的原因包括：選擇偏倚、報告偏倚、樣本量小、方法學(xué)質(zhì)量差等。見圖6。

圖6 報道總有效率文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的倒漏斗圖

2.5 不良反應(yīng) 納入的 14 篇文獻(xiàn)中，8 篇文獻(xiàn)[5，7-10，12，13，16]未明確說明是否有不良反應(yīng)情況，4 篇文獻(xiàn)[11，14，15，17]報告無不良反應(yīng)出現(xiàn)。2篇文獻(xiàn)[6，10]描述出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中文獻(xiàn)[6]對照組有7例分別出現(xiàn)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，總不良反應(yīng)率達(dá)到15.6%；文獻(xiàn)[10]對照組1例輕度不良反應(yīng)，未詳細(xì)描述癥狀。

3 討論

關(guān)于過敏性咳嗽，雖然歷代醫(yī)家在病名、病因病機(jī)、治療原則及治法用藥上尚未達(dá)成一致，但從患者長期刺激性咳嗽、少痰或無痰、有誘發(fā)因素、無喘鳴和呼吸困難、無感染征象等各項(xiàng)癥狀表現(xiàn)來看，現(xiàn)代醫(yī)家多以“風(fēng)咳、干咳、痙咳、頓咳”為本病命名。經(jīng)過歷代醫(yī)家不斷地研究與探索，不僅豐富了關(guān)于本病的病因病機(jī)學(xué)說，而且拓展了艾灸、推拿、穴位外敷等各種治療手段。大量臨床研究表明，中醫(yī)藥在改善過敏性咳嗽患者的臨床癥狀方面有著突出的療效，通過調(diào)整氣血陰陽，增強(qiáng)體質(zhì)，恢復(fù)肺臟的正常宣肺肅降功能，從而提高臨床治愈率，減少復(fù)發(fā)率。近現(xiàn)代大部分中醫(yī)臨床工作者認(rèn)為，本病主要病機(jī)乃肺脾腎三臟虧虛為本，風(fēng)、痰、燥、瘀為標(biāo)[19]，傾向于按照疾病演變狀態(tài)分期論治，將本病分為急性期、中期及緩解期，急性期息風(fēng)化痰、潤肺降氣，中期攻補(bǔ)兼施，緩解期補(bǔ)肺健脾、益腎固本[20]。臨證遣方用藥時根據(jù)患者癥狀、舌脈及分期施治，把中醫(yī)的“靈魂”即辨證論治、整體觀念貫穿診療始終。

本Meta分析一共納入14篇文獻(xiàn)，所納入的文獻(xiàn)基線數(shù)據(jù)可比性較好。結(jié)果顯示，治療組患者的總有效率明顯高于對照組，按不同年齡段進(jìn)行亞組分析的結(jié)果也顯示，治療組患者的總有效率高于對照組，且治療后血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)少于對照組，治療后咳嗽癥狀積分低于對照組，均提示中醫(yī)藥治療過敏性咳嗽的療效優(yōu)于單純常規(guī)治療或其他藥物治療，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。其中，4 個研究[11，14，15，17]報道無不良反應(yīng)，2個研究[6，10]報道了對照組中出現(xiàn)不良反應(yīng)，說明中醫(yī)藥對避免不良反應(yīng)的發(fā)生有一定作用。

基于現(xiàn)有文獻(xiàn)證據(jù)，與西藥治療過敏性咳嗽相比，應(yīng)用中醫(yī)藥能更有效地提高治療效果，降低血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)，減弱患者咳嗽癥狀分度并縮短咳嗽癥狀消失時間，且安全性高、復(fù)發(fā)率低。但鑒于本研究為二次研究，所入選文獻(xiàn)及病例較少，納入原始研究的質(zhì)量對于分析結(jié)果影響較大，因此，本研究仍存在以下局限：（1）部分文獻(xiàn)未仔細(xì)描述具體的隨機(jī)方法，皆未涉及盲法，文獻(xiàn)質(zhì)量等級均為B級，且存在潛在的選擇偏倚、信息偏倚等，使得研究結(jié)果可能存在一定偏倚，故可能會降低本研究結(jié)論的客觀性；（2）多數(shù)文獻(xiàn)未報告或未描述具體不良事件，安全性監(jiān)測未完全覆蓋，難以準(zhǔn)確判斷安全性；（3）各文獻(xiàn)的處方用藥不統(tǒng)一，多數(shù)用藥為個人經(jīng)驗(yàn)或協(xié)定處方，勢必增加了各研究之間的差異性，導(dǎo)致偏倚發(fā)生；（4）由于過敏性咳嗽具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，但本系統(tǒng)評價納入研究的療程時間不長，各研究均無隨訪記載，故難以判斷療程結(jié)束后的疾病復(fù)發(fā)情況，無法得知長期效果。

綜上所述，中醫(yī)藥治療過敏性咳嗽療效突出，且安全性高，具有良好的應(yīng)用前景。但受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，可能影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，故仍需開展大樣本、多中心、設(shè)計規(guī)范的高質(zhì)量RCT來進(jìn)一步證實(shí)，以期獲得更有說服力的結(jié)果，為臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)和參考依據(jù)。