基于數據挖掘對治療口瘡的成方制劑的用藥規律分析*

陳楚敏，謝佳芯，冼麗檸 ，曹艷紅，眭道順

(1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州 510405)

口瘡，又有名“口瘍”“口糜”“口疳”“口舌生瘡”等歷史記載[1]，以唇內、口腔肌膜出現灰白色潰瘍，周圍紅暈，局部灼熱疼痛為臨床表現，現代醫學稱之為“口腔潰瘍”。首次記載于《黃帝內經》，為臨床常見病，一年四季皆可發病，并呈反復發作的特點。復發性口瘡在人群中的發病率占20%以上[2]。口瘡發病原因尚未明確，可能與感染、遺傳、免疫、內分泌、精神因素等有關。口瘡的治療需內治法和外治法相結合。臨床上，單純用西醫療效不佳，中醫藥在治療口瘡上積累了豐富的經驗，取得良好的療效。

縱覽歷代醫家經驗，對瘡瘍的辨治積累了許多行之有效的方劑，其中有的被研制為中藥成方制劑廣為使用。本文對目前治療口瘡的成方制劑的功能主治、組方用藥規律及核心組合進行挖掘分析及探討，以期為臨床辨證使用及研發治療瘡瘍的新方新藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據收集 收集國家藥典委員會主編的《中藥成方制劑》[3]和2015年版《中國藥典》[4]一部的成方制劑與單味制劑的藥品說明書中，功能主治中含有“口瘡（口舌生瘡、口鼻生瘡）”“口腔潰瘍”“口角炎”“口瘍”“口糜”“口疳”等字樣的用于治療口瘡的成方制劑。

1.2 數據整理 ①將每種成方制劑藥品說明書中的處方、劑型、功能與主治錄入Microsoft Excel；②按2015年版《中國藥典》中“藥材與飲片”一章對中藥名稱進行統一及規范，如化橘紅、化州桔紅統稱為化橘紅；③處方中涉及到藏藥、苗藥或中藥為同種藥材但名稱不同的，按中藥的名稱統一錄入，如西河柳為檉柳，山奈為沙姜等；④規范后的處方，由雙人錄入“中醫傳承輔助平臺”系統（V2.5），并由第3人進行2次審核與數據校對，以確保數據真實、嚴謹。

1.3 數據挖掘 運用Microsoft Excel，對成方制劑給藥方式、劑型進行分類統計；運用中醫傳承輔助平臺V2.5（由中國中醫科學院中藥研究所中藥新藥設計課題組提供）“臨床采集系統”，錄入治療口瘡的成方制劑的名稱、藥物處方等信息，建立數據庫。運用“統計報表”模塊進行藥物四氣、五味、歸經及主治中醫證候統計；“數據分析”模塊中“組方分析”的功能，其中“頻次統計”運用Apriori算法及關聯規則對藥物頻次、處方核心組合進行統計分析；“組方規律”采用熵聚類算法統計2～3味不同成分間的關聯系數；“新方分析”根據無監督的熵層次聚類法和改進互信息法提取內在核心組合和新方組合。

2 結果

2.1 劑型及藥物構成 挖掘得出86種成方制劑及其處方，以丸劑、散劑、片劑等多見，包含藥物148味，使用頻次較高為冰片、甘草、大黃、黃芩等；藥物四氣五味以寒、苦為主，主要歸肺胃心脾經；治療證型較多為熱毒熾盛證、熱毒攻喉證、肺胃熱盛證等。見表1、表 2、表 3、表 4。

2.2 中藥配伍及核心規則 根據Apriori算法，支持度較低時能全面展示藥物的使用情況。本研究將支持度分別設置為10%（表示該藥物組合出現的頻次至少占方劑總數的10%），即支持個數為10，置信度為1（“A→B”表示當A藥物出現，B藥物出現的概率至少為100%）[5]。提取出核心成分組合437個，取前20個，按出現頻度由高到低排序依次為“黃芩-大黃”“黃連-甘草”“黃芩-甘草”等，見表5；藥物間關聯規則161條，取前20條，按置信度由高到低排序依次為“硼砂→冰片”“防風→黃芩”“赤芍→黃連”等，見表6。為更加形象、直觀地了解藥物核心組合形式，根據支持度20%、25%分別繪制藥物關聯規則網絡展示圖，見圖 1、圖 2。

表1 治療口瘡的86個成方制劑給藥分類及劑型分布

表2 治療口瘡的86個成方制劑主治證候分布（頻次≥4）

表3 治療口瘡的86個成方制劑的藥物分布（頻次≥11）

表4 治療口瘡的86個成方制劑的藥物性味及歸經分布

表5 治療口瘡的86個成方制劑的常用藥物組合（前20）

表6 治療口瘡的86個成方制劑的藥物關聯規則（置信度100%，前20）

圖1 支持度20%的藥物網絡展示圖

圖2 支持度25%的藥物網絡展示圖

2.3 新方組合 依據中醫傳承輔助平臺系統既往多次調試的結果，相關度為8，懲罰度為2的結果較為符合臨床實際[5]。故本研究設置相關度為8，懲罰度為2進行層次聚類分析，衍化出新方組合4首，見表7。同時繪制其直觀網絡展示圖，以全面直觀的方式展示其所蘊含的藥物間隱性規律，見圖3。

圖3 相關度8懲罰度2的新方組合網絡展示圖

表7 治療口瘡的86個成方制劑的新方組合

3 討論

3.1 治療口瘡的劑型分析 由數據挖掘可知，治療口瘡中成藥內服劑型以丸劑最多，外用劑型以氣霧劑、噴霧劑最多。作為中醫藥傳統劑型之一的丸劑，其歷史來源悠久，具有易攜、便服以及藥效遲緩但作用持久等特點[6]。治療口瘡的86個成方制劑用藥多苦寒，而苦寒易傷脾胃，丸劑則恰能緩和苦寒傷脾之藥性，免傷人體正氣[7]。由此，內服以丸劑使用最多。作為外用劑型之一的氣霧劑、噴霧劑給藥方便，易于患者接受，使藥效直達局部患處，能夠在最短時間內發揮藥效[8]，為皮膚科外用藥物常用劑型[9]。

3.2 治療口瘡的證型、中藥性味及歸經分析 由表2-4可知，治療口瘡的證型皆與火熱離不開關系，其中以熱毒熾盛證和熱毒攻喉證為主，對應所用藥物的四氣五味則以寒、苦為首。《素問》言：“諸痛癢瘡，皆屬于心（火）。”“少陽之復，大熱將至，火氣內發，上為口糜。”《證治準繩》又言：“火熱助心為瘡。”由此可知，口瘡發病的主要原因在于“火”，與挖掘得出的證型相符合。火熱是口瘡共同的病理因素[10]。火熱之邪毒熾盛于體內，攻沖于上，蒸灼口舌而致口瘡形成。現代藥理研究表明，苦寒藥能綜合發揮殺菌、消炎、解熱鎮痛及鎮靜催眠等作用[11]。故根據“熱者寒之”的治則，治療口瘡的中藥的四氣五味以苦寒居多。

在藥物歸經上，口瘡發病與多臟腑皆有聯系，其中與肺胃心脾關系最為緊密。從經絡看，口鼻為肺胃之門戶；足陽明胃經“入上齒中，還出挾口環唇”；脾開竅于口，“上行咽部，連舌本，散舌下”；心開竅于舌，“脈絡脾，進入上齒”；肝經循喉嚨，環繞口唇；腎經夾舌本。從部位看，舌尖屬心肺，舌中屬脾胃，舌邊緣屬肝膽，舌根屬腎，腮、頰、齒齦屬胃[12]。可見，五臟六腑功能失調皆可致口瘡生成，與肺心脾胃關系更為密切[13]。

3.3 治療口瘡的高頻中藥與藥物組合分析 由表3可得，治療口瘡的高頻中藥以清熱類占主導，這與口瘡的病因和證型相一致。現代藥理研究證明，清熱藥具有解熱、鎮靜、抗炎、抗菌、增強機體免疫功能等作用[14]。使用頻次最高的中藥冰片，可清熱止痛，外治用于瘡瘍腫痛、潰后不斂等[15]；甘草可瀉火解毒，緩急定痛，亦可補中益氣，緩和藥性[16]；大黃可清熱瀉火解毒，可活血破瘀，為治療實火型口腔潰瘍的最佳藥物[17]。

治療口瘡的86個成方制劑的常用藥物組合包括“黃芩-大黃”“黃連-甘草”“黃芩-甘草”等，多為常用藥物的配伍組合，具有清熱瀉火、解毒斂瘡等功效。頻率最高的組合“黃芩-大黃”為方劑中的經典藥對，兩者合用可瀉火解毒，多用于熱毒證的治療[18]。“黃芩-大黃-桔梗”組合中，再添桔梗一藥引藥上行，增強清熱瀉火之功。有研究表明，桔梗可增強某些清熱解毒藥對呼吸系統的抗炎作用[19]。作為“舟楫之劑”，桔梗使藥物直趨患處，提高療效[20]。

3.4 治療口瘡的新方組合分析 根據由復雜熵聚類得出的表7，可得出4個治療口瘡的新方。4個新方多由高頻中藥組成，皆具清熱活血之效。新方1清熱而不傷津，兼具活血止痛、收斂生肌的作用，共奏清熱活血、收斂止痛之效；新方2具有清熱、活血、斂瘡、利竅的作用；新方3由清熱瀉火、清熱解毒、清熱涼血藥組成，清熱之效力強，適用于熱毒熾盛證、熱毒攻喉證之口瘡。新方4與新方3組成藥物相似，但在清熱解毒的基礎上更重祛風，共同發揮清熱解毒、祛風透邪之效。4個新方與臨床實際相符，新方1適用于火熱之邪熾盛體內，日久傷津而出現口舌干燥等證候表現，新方3對熱毒熾盛證之口瘡療效佳，新方4可用于風熱壅盛證之口瘡。由此，可為臨床應用與新藥研發等提供新思路。

4 小結

通過基于中醫傳承輔助平臺的數據挖掘方法，探討《中藥成方制劑》《中國藥典》的成方制劑，可知治療口瘡的成方制劑以丸劑、散劑等劑型多見，所治療證型多為熱毒熾盛證、熱毒攻喉證等，用藥多苦寒，以歸肺胃心脾經為主，包括冰片、甘草、大黃、黃芩等常用藥，可得出“黃芩-大黃”“珍珠-川貝母-燈心草-天花粉-沒藥”等核心及新方組合，為臨床辨證用藥提供參考，為治療口瘡的成方應用和新藥研發提供思路。