急性中高危肺血栓栓塞癥溶栓治療效果及預(yù)后評(píng)價(jià)

楊楠 蔣菊 盧煒 劉瑞 陳玉琴 田鳳軍

1河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院呼吸2 科,石家莊050000;2深州市醫(yī)院內(nèi)2 科,衡水053800

急性肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)是肺栓塞最常見的類型,該疾病的癥狀譜極廣,從無癥狀到猝死均有可能發(fā)生[1-2],而臨床中最常見的是以呼吸困難、咯血、胸痛等為主要表現(xiàn)的癥狀性PTE。基于早期死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行危險(xiǎn)分層后對高危、低危PTE 的治療意見較為統(tǒng)一,但對中危特別是中高危PTE 是應(yīng)選擇抗凝還是溶栓仍存在較大爭議[3-5]。本研究回顧性分析急性中高危PTE 患者溶栓治療的療效及預(yù)后情況,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性研究,采集2013年1月至2017年12月河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院收治的急性中高危PTE患者43例。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)(1)年齡＞18周歲；(2)依據(jù)2018年中國 《肺血栓栓塞診治與預(yù)防指南》,經(jīng)電腦斷層掃描肺血管造影(computed tomography pulmonary angiography,CTPA)確診PTE,且患者無休克或低血壓表現(xiàn),但超聲心動(dòng)圖提示右心功能不全并伴有心臟生物學(xué)標(biāo)志物的升高,包括心肌損傷標(biāo)志物(心肌鈣蛋白T 或I)和心衰標(biāo)志物(B-type natriuretic peptide,BNP)；(3)排除結(jié)構(gòu)性顱內(nèi)疾病、出血性腦卒中病史,近期腦或脊髓手術(shù),近期頭部骨折性外傷或頭部損傷。

1.1.2 分組及治療 溶栓組12例,接受靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑50 mg,微量泵入2 h溶栓治療,溶栓結(jié)束后每4小時(shí)監(jiān)測活化部分凝血活酶時(shí)間,當(dāng)?shù)陀谡?倍時(shí)開始低分子肝素鈉,100 Axa IU/kg,皮下注射,間隔12 h；抗凝組31例,采用前述抗凝方法治療。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 病例特點(diǎn) 記錄患者入院時(shí)的性別、年齡、COPD 病史,惡性腫瘤史,收縮壓、心率、呼吸頻率,以及呼吸困難、咯血、胸痛等臨床表現(xiàn)情況。

1.2.2 療效評(píng)價(jià) 分別記錄治療開始后3 d及出院時(shí)的一般情況(包括收縮壓、心率、呼吸頻率)；主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化(包括血氧分壓、BNP、心肌鈣蛋白I、D-Dime)；自覺癥狀改善程度(無改善、有所改善、明顯改善)；右心功能有無改善；CTPA 評(píng)估栓塞有無再通或減小；住院日。

1.2.3 預(yù)后情況 分別記錄治療開始后7 d、30 d及180 d 的存活情況；有無出血及大出血；有無PTE 復(fù)發(fā)；有無慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)形成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件,無序分類變量應(yīng)用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)比較,有序分類變量運(yùn)用秩和檢驗(yàn)比較；連續(xù)性變量應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對t檢驗(yàn)進(jìn)行比較,P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例特點(diǎn) 43例急性中高危PTE 患者中男24例,女19 例,年齡(70.98±8.43)歲,年齡范圍為49 ～ 86 歲,合 并 COPD 者 19 例(44.2%),合并惡性腫瘤4例(9.3%),臨床癥狀以呼吸困難更為多見為27例(62.8%),其次為咳嗽15例(34.9%),胸痛11例(25.6%),咯血8例(18.6%),暈厥7例(16.3%)。

2.2 療效評(píng)價(jià)比較結(jié)果 與治療前相比,治療3 d后2組患者的心率、呼吸頻率、BNP 均有明顯改善(P值均＜0.05),心肌鈣蛋白I均無明顯改善,溶栓組的收縮壓及D-Dime無明顯改善,抗凝組的血氧分壓無明顯改善。與治療前相比,出院時(shí)2組患者的收縮壓、心率、呼吸頻率、血氧分壓、BNP、心肌鈣蛋白I及D-Dime均明顯改善(P值均＜0.05)。與治療3 d后相比,出院時(shí)溶栓組心肌鈣蛋白I及D-Dime明顯改善(P值均＜0.05),抗凝組呼吸頻率、心肌鈣蛋白I及D-Dime明顯改善(P值均＜0.05)。治療3 d后,溶栓組相較于抗凝組,BNP 改善更為明顯,但住院時(shí)間明顯長于抗凝組(P值均＜0.05),見表1。治療3 d后,溶栓組相較于抗凝組,右心功能及自覺癥狀的改善更為明顯(P值均＜0.05)。出院時(shí),溶栓組的自覺癥狀改善及血栓再通情況好于抗凝組(P值均＜0.05),見表2、3。

2.3 預(yù)后情況 治療開始后7 d、30 d及180 d,溶栓組總出血例數(shù)分別為3例(其中1 例為大出血)、4例、5例；抗凝組為0例、1例、4例,無大出血,溶栓組出血率(41.7%)遠(yuǎn)高于抗凝組(12.9%)(χ2=4.325,P＜0.05)。治療開始后180 d,抗凝組PTE復(fù)發(fā)2例,CTEPH 為 1例,溶栓組無復(fù)發(fā)及CTEPH 病例。2 組患者全部存活。

3 討論

由于中危特別是中高危PTE 的特殊性,導(dǎo)致完全隨機(jī)化的大規(guī)模多中心的前瞻性研究難以開展[6-8],而回顧性研究的結(jié)果又不盡相同[9-11]：有研究顯示相較于抗凝治療,溶栓治療可降低患者的病死率、PTE再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及CTEPH的發(fā)生率,總出血風(fēng)險(xiǎn)增加但大出血事件的發(fā)生率無差異,但也有研究顯示溶栓治療可降低患者的病死率,而PTE再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及CTEPH 的發(fā)生率無差異,亦有研究顯示溶栓治療既不能降低患者的病死率、PTE再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及CTEPH 的發(fā)生率,又增加出血及大出血風(fēng)險(xiǎn)。因此,本研究對我院近5年的急性中高危PTE患者的治療進(jìn)行回顧性研究,以期明確溶栓治療的療效及預(yù)后情況,為今后的臨床實(shí)踐提供參考。

表1 2組患者不同治療時(shí)段各項(xiàng)觀察指標(biāo)及住院時(shí)間比較()

表1 2組患者不同治療時(shí)段各項(xiàng)觀察指標(biāo)及住院時(shí)間比較()

注：1 mm Hg=0.133 k Pa；BNP為心衰標(biāo)志物；與治療前相比,a P ＜0.05；與治療3 d相比,b P ＜0.05

組別 例數(shù) 血氧分壓(mm Hg)治療前 治療3 d 出院時(shí)心率(次/min)治療前 治療3 d 出院時(shí)呼吸頻率(次/min)治療前 治療3 d 出院時(shí)D-Dime(mg/L)治療前 治療3 d 出院時(shí)溶栓組 12 61±9 75±8a 75±8a 107±11 82±11a 87±13a 22±4 19±2a 19±3a 5.4±4.1 5.9±4.6 0.9±0.6ab抗凝組 31 69±9 73±9 74±10a 100±15 90±19a 84±12a 23±5 20±3a 18±2ab 6.5±4.1 4.4±4.0a 0.6±0.4ab t 值 1.952 1.058 0.383 1.193 1.378 0.537 0.524 1.406 0.586 0.779 1.080 1.473 P 值 0.809 0.296 0.704 0.21 0.176 0.594 0.315 0.167 0.561 0.631 0.287 0.148組別 例數(shù) 收縮壓（mm Hg）治療前 治療3 d 出院時(shí)BNP（ng/L）治療前 治療3 d 出院時(shí)心肌鈣蛋白I（μg）治療前 治療3 d 出院時(shí) 住院日（d）溶栓組 12 147±19 134±10 131±11 339±185 104±52a 113±49a 2.5±1.1 2.6±1.5 0.8±0.6ab 12±4抗凝組 31 146±19 134±10a 133±10a 360±168 150±70a 125±67a 3.0±1.4 3.2±1.5 0.6±0.4ab 9±2 t 值 0.324 0.122 0.550 0.351 2.043 0.570 1.158 1.167 0.944 3.25 P 值 0.689 0.904 0.585 0.763 0.048 0.572 0.498 0.250 0.351 0.002

表2 2組患者治療3 d后右心功能及自覺癥狀改善情況比較[例(%)]

表3 2組患者出院時(shí)右心功能、自覺癥狀改善及栓塞再通情況比較[例(%)]

急性中高危PTE 是指血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定,但同時(shí)存在右心功能不全的影像學(xué)證據(jù)和心臟生物學(xué)標(biāo)志物升高的PTE。在本研究中其臨床癥狀主要表現(xiàn)為因肺動(dòng)脈血管阻塞致血流減少、肺泡死腔量增大、通氣血流比例失調(diào)等造成的呼吸困難(62.8%)；遠(yuǎn)端小栓子所致局部的出血性肺不張,引起局部肺泡出血造成的胸痛(25.6%)、咯血(18.6%)；右心功能不全或右心大致左心室功能受損腦供血不足造成的暈厥(16.3%)。COPD 患者由于長期慢性缺氧,既可增加右心功能不全的發(fā)生率,又可因原位微血栓的形成增加PTE 風(fēng)險(xiǎn)[12],可能造成了本研究中合并COPD 的比例高達(dá)44.2%,并且癥狀上表現(xiàn)為咳嗽的比例達(dá)34.9%。

目前臨床應(yīng)用的溶栓藥物為纖溶酶原激活物或類似物,通過直接或間接激活纖溶酶原成為纖溶酶,發(fā)揮降解纖維蛋白原和纖維蛋白的作用,達(dá)到溶解已形成的血栓的目的；而抗凝治療,則是通過抑制凝血系統(tǒng),減少血栓形成,對于已行成的血栓,則主要通過機(jī)體自身纖溶系統(tǒng)發(fā)揮作用。本研究結(jié)果顯示對于治療早期(治療開始3 d后),溶栓組相較于抗凝組,BNP、血氧分壓、右心功能及自覺癥狀的改善更為明顯,雖因考慮到患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及醫(yī)療資源的合理應(yīng)用,未對各組患者行CTPA檢查,但該研究結(jié)果亦可在一定程度上說明溶栓藥治療能更快的溶解血栓、恢復(fù)血供,解除栓塞對右心功能的影響。出院時(shí)對2 組患者再次比較可發(fā)現(xiàn),包括右心功能在內(nèi)的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)并無明顯差別且均好于各組治療前水平,但溶栓組自覺癥狀的改善程度仍稍好于抗凝組。該研究結(jié)果充分說明經(jīng)過一段時(shí)間的有效抗凝治療可獲得與溶栓治療相近的療效。但由于 《肺血栓栓塞診治與預(yù)防指南》對中高危PTE 的治療建議是先給予抗凝治療,并密切觀察病情變化,一旦在治療和觀察過程中出現(xiàn)低血壓、休克；或尚未進(jìn)展至低血壓、休克,但出現(xiàn)心肺功能惡化,如癥狀加重、生命體征惡化、組織缺氧、嚴(yán)重低氧血癥、心臟生物學(xué)標(biāo)志物升高等臨床惡化,且無溶栓禁忌,給予溶栓治療,造成接受溶栓治療的中高危PTE 患者在接受溶栓治療前臨床表現(xiàn)更重,進(jìn)而接受治療后的主觀感受變化可能更為明顯,自覺癥狀的改善程度高。本研究認(rèn)為出院時(shí)溶栓組血栓再通情況好于抗凝組,不除外溶栓組住院治療時(shí)間更長,使CTPA 復(fù)查時(shí)間延長造成的,更為客觀的比較應(yīng)是選取相同治療時(shí)間后進(jìn)行比較,但由于各方面原因所限,本研究未開展。BNP、心肌鈣蛋白I的水平與病情及預(yù)后呈正相關(guān)[13],其指標(biāo)的變化可在一定程度上反應(yīng)治療效果及預(yù)后情況,在本研究中溶栓及抗凝治療開始3 d后,BNP均有明顯改善,但心肌鈣蛋白I均未見明顯改變,在出院時(shí)均較治療前明顯改善,其原因可能與BNP對于反應(yīng)心功能變化更為敏感,而心肌鈣蛋白I在體內(nèi)的半衰期更長有關(guān)。

本研究中溶栓組總出血率(41.7%)遠(yuǎn)高于抗凝組(12.9%),其原因是目前無僅針對已形成血栓發(fā)揮治療作用的溶栓酶,而現(xiàn)有溶栓藥物的特異性差,在溶解已行成血栓的同時(shí),亦會(huì)對纖維蛋白原進(jìn)行溶解,從而造成纖溶亢進(jìn),出血風(fēng)險(xiǎn)增加[14]。但溶栓組出血多發(fā)生于住院期間,其中大出血1例,患者為骨科關(guān)節(jié)鏡手術(shù)術(shù)后轉(zhuǎn)入我科,入科時(shí)因患者呼吸困難癥狀明顯、血氧分壓為43 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa),應(yīng)用無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣,血氧分壓仍低,行CTPA 示主干及分支均可見栓塞,向患者充分交代病情后給予溶栓治療,溶栓治療后3 h出現(xiàn)手術(shù)部位出血,后經(jīng)治療止血。抗凝組的出血病例均出現(xiàn)于院外治療期間,其原因可能是出于經(jīng)濟(jì)因素考慮,大多數(shù)患者選擇華法林院外抗凝治療,而華法林的抗凝效果受多種食物及藥物影響,患者未定期監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值,隨意增減藥量造成的。治療開始后180 d,抗凝組PTE復(fù)發(fā)2例,溶栓組無復(fù)發(fā),其原因除溶栓治療可迅速溶解血栓,更好的減少血栓機(jī)化殘留外,可能還與溶栓組起病時(shí)癥狀較重且接受溶栓治療后更為了解PTE危害,治療依從性更高有關(guān)；抗凝組CTEPH 為1例,可能與伴有肺動(dòng)脈壓升高的中危PTE顯著增加CTEPH 風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[10]。以上結(jié)果在一定程度上表明溶栓治療的遠(yuǎn)期預(yù)后可能好于抗凝治療。

綜上所述,本研究所得結(jié)論為對于急性中高危PTE患者,溶栓治療與抗凝治療均可取得較好的療效；溶栓治療增加出血風(fēng)險(xiǎn),但早期的癥狀改善及遠(yuǎn)期預(yù)后可能好于抗凝治療,該結(jié)論與一些相關(guān)研究所得結(jié)論相仿,甚至可以說并無新意。但要指出的是：第一,溶栓治療與抗凝治療并非是對立的,只是疾病不同階段的治療選擇問題,因疑診患者確診肺栓塞后,其經(jīng)有效治療可由高危轉(zhuǎn)為低危,亦可因疾病進(jìn)展由低危變?yōu)楦呶?進(jìn)而選擇不同的治療方案；第二,無論2014年歐洲心臟病協(xié)會(huì)指南還是2018年我國指南都是基于肺栓塞早期死亡風(fēng)險(xiǎn)分層后,做出的先積極抗凝治療,觀察病情變化,如果有臨床惡化傾向則采取溶栓治療的推薦,可以說對遠(yuǎn)期預(yù)后如CTEPH 風(fēng)險(xiǎn)并未做過多考慮,并且臨床實(shí)踐中并非只有臨床表現(xiàn)一項(xiàng)影響因素左右治療方案的選擇,還包括一般情況、既往病史等醫(yī)療因素,甚至還包括患者及家屬的治療意愿、經(jīng)濟(jì)水平等非醫(yī)療因素的影響,因此應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況綜合考慮后給予個(gè)體化治療；第三、根據(jù)本研究所得結(jié)果,在不考慮非醫(yī)療因素的影響且無溶栓治療絕對禁忌證的情況下,對于血栓負(fù)荷重、遠(yuǎn)期CTEPH 風(fēng)險(xiǎn)高的急性中高危PET 患者,選擇溶栓治療可能更為合適。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突