丁苯酞對(duì)輕度血管性認(rèn)知障礙患者執(zhí)行功能的影響

柏燕燕，孔玉，周國慶，陸強(qiáng)斌，朱祖福

輕度血管性認(rèn)知障礙（mild vascular cognitive impairment，MVCI）是尚未達(dá)到癡呆并且隨著年齡增長趨向發(fā)展為癡呆的認(rèn)知功能下降狀態(tài)，其病因多為皮層下小血管病變。MVCI涉及所有認(rèn)知領(lǐng)域，但以執(zhí)行功能受損最為明顯[1-2]。目前研究認(rèn)為，丁苯酞可以通過多靶點(diǎn)作用阻斷腦缺血后的腦損傷環(huán)節(jié)[3]。本研究利用神經(jīng)心理學(xué)量表，評(píng)估口服丁苯酞對(duì)MVCI患者執(zhí)行功能的影響。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2017年9月-2018年3月在江陰市人民醫(yī)院門診和住院患者中診斷為MVCI者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①55～70歲，漢族；②主訴存在記憶或其他認(rèn)知領(lǐng)域障礙至少3個(gè)月；③臨床癡呆評(píng)定量表（clinical dementia rating，CDR）總分≤0.5；④MMSE評(píng)分≥20分（小學(xué)水平），或≥24分（初中水平及以上）；⑤哈金斯基缺血量表（Hachinski inchemic score，HIS）≥7分；⑥進(jìn)行了頭顱MRI檢測(cè)且滿足以下條件：a：至少存在幕上3處以上直徑3～20 mm的小梗塞灶，無論有無腦白質(zhì)病變；或者有或無小梗塞病灶，但需有中度到重度的腦白質(zhì)病變（根據(jù)Fazekas分級(jí)評(píng)分≥2分）；或者存在一個(gè)或多個(gè)關(guān)鍵部位如內(nèi)囊、蒼白球、丘腦部位小梗塞灶。b：沒有皮層或分水嶺腦梗死、ICH、腦水腫或者由于其他疾病如多發(fā)性硬化等引起的腦白質(zhì)病變。c：沒有海馬或嗅覺皮質(zhì)萎縮[4]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重失語；任何原因?qū)е虏荒芡瓿蓹z測(cè)的患者；老年抑郁量表（the geriatric depression scale，GDS）＞11分；精神分裂癥患者；最近3個(gè)月內(nèi)有急性腦血管事件患者；遺傳或免疫性疾病；有明顯的消化系統(tǒng)、泌尿道系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)的患者；腫瘤患者；酒精成癮或戒斷患者；使用抗焦慮、安眠藥及鎮(zhèn)靜藥、促智藥等患者。

1.2 方法 將受試者隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組。兩組均給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，如抗血小板聚集、調(diào)整血壓、血糖、血脂等。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予丁苯酞（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20050299）200 mg，每日3次，于餐前服用，持續(xù)3個(gè)月。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給以維生素E（浙江醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H33020187）100 mg，每日3次，持續(xù)3個(gè)月。

入組時(shí)，所有受試者均進(jìn)行神經(jīng)心理量表測(cè)定，包括MMSE、GDS、日常生活能力（activity of daily living，ADL）、HIS、連線A測(cè)試、連線B測(cè)試、言語流暢性測(cè)驗(yàn)（verbal fluency test，VFT）、數(shù)字廣度順背倒背測(cè)試和畫鐘檢測(cè)。3個(gè)月后，再次進(jìn)行連線A和連線B測(cè)試、VFT、數(shù)字廣度順背倒背測(cè)試和畫鐘檢測(cè)。

比較兩組治療前年齡、性別、血管危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂）等基線數(shù)據(jù)，比較兩組基線MMSE、CDR、ADL、連線A和連線B測(cè)試、數(shù)字廣度順背倒背、VFT、畫鐘測(cè)驗(yàn)量表評(píng)分差異；比較兩組治療3個(gè)月后的連線A和連線B測(cè)試、VFT、數(shù)字廣度順背倒背測(cè)試和畫鐘檢測(cè)評(píng)分差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料和基線認(rèn)知功能情況 研究期間共納入MVCI患者48例，其中男23例，女25例，平均年齡（67.4±8.94）歲。所有患者均接受了阿司匹林抗血小板治療。觀察組和對(duì)照組各24例，兩組患者年齡、性別分布、既往高血壓病史、糖尿病史及脂代謝紊亂病史的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組和對(duì)照組患者治療前MMSE、CDR、ADL量表評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，連線A和連線B測(cè)試、VFT、數(shù)字廣度順背倒背測(cè)試、畫鐘測(cè)驗(yàn)評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 治療后兩組執(zhí)行功能比較 治療3個(gè)月后，觀察組和對(duì)照組連線A測(cè)試和連線B測(cè)試得分均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；VFT和數(shù)字廣度順背倒背測(cè)試得分高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，觀察組連線A和連線B測(cè)試評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；VFT和數(shù)字廣度順背倒背測(cè)試評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組治療前后畫鐘測(cè)試組內(nèi)和組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

3 討論

研究表明，中國65歲以上老年人MVCI的患病率為8.7%，顯著多于癡呆型VCI患者[5]。皮層下血管缺血性疾病主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能和注意力受損，且執(zhí)行功能障礙先于活動(dòng)能力減退，因此執(zhí)行功能障礙是VCI最顯著的特點(diǎn)[6-7]。

目前研究認(rèn)為，執(zhí)行功能主要與額葉背外側(cè)面、額葉前部、前扣帶回、額葉-皮層下環(huán)路等相關(guān)[8]。神經(jīng)功能影像研究顯示，連線測(cè)試能力主要與雙側(cè)前額葉內(nèi)側(cè)和前扣帶回相關(guān)[9]。言語流暢性尤其語音流暢性則更多地依賴額葉結(jié)構(gòu)，產(chǎn)詞的明顯減少更精準(zhǔn)地反映了執(zhí)行功能的障礙[10]。倒背數(shù)字主要測(cè)驗(yàn)被試者對(duì)語言材料的保持功能，同時(shí)也體現(xiàn)執(zhí)行控制功能。雙側(cè)額葉背外側(cè)的激活可能與語言材料的執(zhí)行控制有關(guān)[11]。畫鐘測(cè)驗(yàn)的結(jié)果與額葉-皮質(zhì)下環(huán)路的破壞程度有關(guān)。

本試驗(yàn)選取MVCI的患者，利用與執(zhí)行功能有關(guān)的量表，觀察口服丁苯酞與維生素E對(duì)照組之間的執(zhí)行功能的差異，結(jié)果顯示，治療后兩組連線A測(cè)試、連線B測(cè)試、VFT、數(shù)字廣度倒背測(cè)試均有改善，丁苯酞治療組上述量表評(píng)測(cè)的改善較觀察組更明顯；治療后，兩組畫鐘測(cè)試無明顯差異。曾有報(bào)道表明畫鐘測(cè)試對(duì)MVCI測(cè)定的敏感性低，這可能是本研究中畫鐘測(cè)試呈陰性的原因之一[12-13]。

MVCI執(zhí)行功能下降的原因可能是由于皮質(zhì)下病變破壞了與執(zhí)行功能相關(guān)的額葉-皮層下環(huán)路。由前額葉所協(xié)調(diào)的執(zhí)行功能尤其容易受到缺血性疾病的影響，從而造成執(zhí)行功能下降。丁苯酞已被證實(shí)有抗血小板聚集，減輕大腦中動(dòng)脈閉塞大鼠的氧化損傷和線粒體功能障礙，改善局灶性微循環(huán)等作用[14-15]。除此之外，在腦灌注不足大鼠模型中，研究者發(fā)現(xiàn)丁苯酞可以升高與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，如N-甲基-D-天冬氨酸受體亞單位、海馬突觸粘連蛋白及乙酰膽堿等的水平，提示丁苯酞可以通過對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的影響來改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的認(rèn)知功能[16]。

表1 治療前兩組認(rèn)知功能和執(zhí)行功能比較

表2 治療后兩組執(zhí)行功能比較

本研究樣本量較小，未進(jìn)行針對(duì)患者認(rèn)知功能的長期隨訪及MVCI發(fā)展為VCI的數(shù)據(jù)分析。在下一步的研究中，課題組會(huì)進(jìn)行更大規(guī)模，更長期的隨訪，結(jié)合神經(jīng)功能影像及生化指標(biāo)的測(cè)定，來進(jìn)一步研究丁苯酞對(duì)MVCI患者的長期影響，并對(duì)其安全性進(jìn)行研究。

【點(diǎn)睛】本研究是一項(xiàng)小樣本的病例對(duì)照研究，證明丁苯酞口服90 d可改善輕度血管性認(rèn)知障礙患者的執(zhí)行功能。