走進(jìn)諾貝爾獎(jiǎng)

楊先碧

化學(xué)獎(jiǎng)

在生命數(shù)十億年的發(fā)展歷程中，進(jìn)化的作用至關(guān)重要。進(jìn)化是一種偉大的自然力量，科學(xué)家則希望在實(shí)驗(yàn)室里模仿生命的進(jìn)化方法，實(shí)現(xiàn)生物大分子（主要是蛋白質(zhì)）的快速進(jìn)化。這種掌控生物分子進(jìn)化的方法，被稱為定向進(jìn)化。

美國科學(xué)家弗朗西絲·阿諾德、喬治·史密斯和英國科學(xué)家格雷戈里·溫特，因?yàn)樵诙ㄏ蜻M(jìn)化研究領(lǐng)域的開創(chuàng)性貢獻(xiàn)，獲得了201 8年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

酶的定向進(jìn)化

酶是一種重要的蛋白質(zhì)。作為一類生物催化劑，它可讓各種生物化學(xué)反應(yīng)快速進(jìn)行。如果沒有酶，我們很難進(jìn)行消化和吸收食物、修復(fù)細(xì)胞、消炎排毒等。如果失去了酶，生命也就走向了終點(diǎn)。

酶不僅是生命延續(xù)的重要工具，現(xiàn)在人們還將它用于生產(chǎn)生活用品。比如，醬油、食醋、酒的生產(chǎn)是在酶的作用下完成的;洗衣粉中加入酶，可以提高清潔效率;酶制劑在醫(yī)學(xué)臨床上的應(yīng)用也越來越普遍。

由于應(yīng)用廣泛，酶的提取和合成就成了重要的研究課題。然而這談何容易，要知道生物大分子是自然界最復(fù)雜的分子。在1990年以前，科學(xué)家在人工設(shè)計(jì)新蛋白質(zhì)分子方面，一直沒有獲得太大進(jìn)展。

半路出家的阿諾德打破常規(guī)思維，她不想以傳統(tǒng)的化學(xué)方法來設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)分子，而是要借助進(jìn)化的力量。阿諾德原是學(xué)機(jī)械與航空航天工程專業(yè)的，讀碩士研究生時(shí)轉(zhuǎn)向蛋白質(zhì)工程研究。

阿諾德對(duì)進(jìn)化的力量充滿了好奇。如今地球的每一寸空間都充滿著多樣化的生命，這都是構(gòu)成生命的蛋白質(zhì)在進(jìn)化歷程中被優(yōu)化、改變和更新的結(jié)果。

進(jìn)化的本質(zhì)是基因突變和自然選擇。阿諾德則是在實(shí)驗(yàn)室中，通過改變微生物培養(yǎng)液中各種化學(xué)成分濃度的方法，讓能產(chǎn)生酶的微生物發(fā)生隨機(jī)的基因突變，再用合適的方法加以篩選，找出自己所需的目標(biāo)微生物。

以往工業(yè)生產(chǎn)中所用到的酶，通常是在自然界中（土壤、水、生物等）進(jìn)行篩選，缺點(diǎn)是周期長(zhǎng)，效率也偏低。酶的定向進(jìn)化技術(shù)則是從基因水平對(duì)微生物進(jìn)行改造，從而快速獲得酶，或是進(jìn)化出性能更好的新酶。

阿諾德的定向進(jìn)化方法，可讓工業(yè)界以更環(huán)保節(jié)能的方式生產(chǎn)酶，對(duì)化工生產(chǎn)、制藥、綠色能源開發(fā)等方面都有著十分重要的意義。

抗體的定向進(jìn)化

抗體是生物體內(nèi)能夠抵御外敵入侵的蛋白質(zhì)，是生命防線中的重要成員。

抗體主要有兩類，一類是正常抗體，比如A型血人的體內(nèi)有對(duì)抗B型血輸入的抗體;還有一類是免疫抗體，可抵御有毒有害的致病微生物。科學(xué)家研究比較多的是可以治病救人的免疫抗體。

該怎么判別某基因能否產(chǎn)生新的抗體呢？科學(xué)家一直在找一個(gè)“好演員”，希望它能夠把這種基因很好地展示出來。1985年，史密斯率先發(fā)現(xiàn)了這個(gè)“好演員”，它就是噬菌體。就像名字一樣，噬菌體是一種能夠感染和吞食細(xì)菌的病毒。

科學(xué)家將可能產(chǎn)生新抗體的基因插入到噬菌體的基因中，結(jié)果基因編碼的蛋白質(zhì)和噬菌體的外殼蛋白質(zhì)融合在一起，展示在噬菌體的外殼上。因此，科學(xué)家把這種技術(shù)叫作噬菌體展示技術(shù)。由于新培育的蛋白質(zhì)被清晰地展示在噬菌體表面，科學(xué)家就很容易找到適合作新抗體的蛋白質(zhì)，也能反推出產(chǎn)生這種新抗體的決定性基因。

由于噬菌體生命周期短，繁殖快，這樣就能讓科學(xué)家快速地找到新抗體。通常只需要兩星期，科學(xué)家就能找到某個(gè)抗體對(duì)應(yīng)的基因，這就讓科學(xué)家對(duì)新抗體的挑選余地很大。

經(jīng)過近30多年的發(fā)展和完善，噬菌體展示技術(shù)已開始造福人類。

噬菌體展示技術(shù)模擬了自然免疫系統(tǒng)，使我們有可能模擬體內(nèi)抗體生成過程，讓抗體能夠加速進(jìn)行定向進(jìn)化，大大促進(jìn)了免疫藥物的研發(fā)和生產(chǎn)速度。如今，這種技術(shù)被廣泛應(yīng)用于抗原抗體庫的建立、藥物設(shè)計(jì)、疫苗研究、病原檢測(cè)和基因治療等。

噬菌體展示技術(shù)不僅在抗體研究領(lǐng)域作用很大，還能用于酶及活性的研究。許多科學(xué)家都在利用史密斯開發(fā)出的噬菌體展示技術(shù)，其中具有顯著成效的是溫特。

在獲知噬菌體展示技術(shù)后，溫特開展了大量的抗體定向進(jìn)化研究。他不斷地將實(shí)驗(yàn)室中獲得的特定基因插入到噬菌體基因中，然后分析噬菌體產(chǎn)生的新蛋白質(zhì)，從中篩選出新的抗體。他因此成了第一個(gè)利用抗體定向進(jìn)化技術(shù)發(fā)明新藥的人。這個(gè)藥物是阿達(dá)木單抗（單克隆抗體），從2002年開始正式用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病和炎癥性腸病。

定向進(jìn)化是人類對(duì)生命認(rèn)知的一次重大變革，它對(duì)未來地球生命將產(chǎn)生重大而深遠(yuǎn)的影響。如果用好這些工具，不但可以讓生命家園更加美好，而且可以讓我們健康長(zhǎng)壽。當(dāng)然，我們也得警惕定向進(jìn)化被人利用，設(shè)計(jì)出不利于人類的奇特生物，那很可能改變地球生態(tài)，給人類帶來難以想象的災(zāi)害。

生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

包括人體在內(nèi)的各種生命體內(nèi)都有一套完備的免疫系統(tǒng)，它是抵御外敵入侵的重要防線。如果免疫系統(tǒng)不給力或被攻破，那我們的身體就會(huì)出現(xiàn)各種各樣的病癥，甚至面臨死亡的威脅。美國科學(xué)家詹姆斯·艾利森和日本科學(xué)家本庶佑，找到了免疫系統(tǒng)被腫瘤細(xì)胞攻擊時(shí)不給力的原因，并提出了相應(yīng)的解決辦法，幫助癌癥患者增強(qiáng)抗癌的免疫活力，他們因此獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

抗癌尖兵被捆綁

人們之所以會(huì)患癌癥，那是因?yàn)轶w內(nèi)出現(xiàn)了由癌細(xì)胞構(gòu)成的惡性腫瘤。癌細(xì)胞是個(gè)壞家伙，它們?cè)?jīng)也是健康的，但遭受各種刺激后“變壞”了。它們不但沒有正常的生理機(jī)能，還擠占健康細(xì)胞的生存空間。癌細(xì)胞比健康細(xì)胞分化快得多，生長(zhǎng)會(huì)加速并失去控制，甚至向身體其他部位轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致人體出現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)關(guān)鍵器官衰竭而死亡。

我們不是還有對(duì)付壞家伙的免疫系統(tǒng)嗎？科學(xué)家曾經(jīng)認(rèn)為癌細(xì)胞很兇猛，免疫系統(tǒng)斗不過它們而潰敗。事實(shí)上，科學(xué)家后來發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞不但很兇猛，還很狡猾。一些癌細(xì)胞還會(huì)在特殊化學(xué)物質(zhì)掩護(hù)和協(xié)助下大舉進(jìn)攻。這些化學(xué)物質(zhì)粘在免疫細(xì)胞上，捆綁住免疫系統(tǒng)內(nèi)的抗癌“尖兵”（T細(xì)胞、白細(xì)胞等），讓它們無力自拔。

免疫系統(tǒng)的基本屬性是區(qū)分“自我”和“非自我”的能力，由此攻擊和消除入侵的病原體和其他危險(xiǎn)性毒素。也有人把免疫系統(tǒng)比作一輛汽車，觸發(fā)全面免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)是油門，而抑制免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)就是剎車。科學(xué)家要做的就是適當(dāng)加大免疫系統(tǒng)的油門，并在需要的時(shí)候松開剎車。

發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的“幫兇”

艾利森發(fā)現(xiàn)了捆綁抗癌“尖兵”T細(xì)胞（一種淋巴細(xì)胞）的“膠水”CTLA-4。它是一種抗原類蛋白質(zhì)，有著非常拗口的全稱：細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4。有意思的是，艾利森還為自己的轎車申辦了號(hào)碼為CTLA-4的車牌。

CTLA-4是一種刺激免疫系統(tǒng)發(fā)生作用的抗原，但是它對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)不是增強(qiáng)，而是削弱，因此也被稱為負(fù)調(diào)節(jié)抗原。

CTLA-4其實(shí)不是天生的壞家伙，只是在癌細(xì)胞出現(xiàn)時(shí)，它們會(huì)被利用捆綁T細(xì)胞，協(xié)助癌細(xì)胞攻擊T細(xì)胞。因?yàn)樗鼈儾坏蚑細(xì)胞結(jié)合，還可和白細(xì)胞結(jié)合。

對(duì)于某些疾病來說，CTLA-4還是一種重要的藥物。比如，某些患者天生免疫系統(tǒng)攻擊性過強(qiáng)，這種疾病叫自身免疫性疾病。這些患者的免疫系統(tǒng)不但會(huì)攻擊外來入侵的病原體或癌細(xì)胞，還會(huì)攻擊自身的健康細(xì)胞，會(huì)誤殺“自己人”。此時(shí)，服用CTLA-4藥物會(huì)讓患者的免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常。

在發(fā)現(xiàn)CTLA-4后，艾利森認(rèn)為，如果清除人體內(nèi)的部分CTLA-4，解除T細(xì)胞受到的束縛，將有助于全力對(duì)抗癌細(xì)胞。隨后，艾利森和合作者利用小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，開發(fā)出針對(duì)CTLA-4的抗體。研究結(jié)果證實(shí)他的設(shè)想是正確的，并逐步發(fā)展成可應(yīng)用于人體的新療法。

2010年公布的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，接受CTLA-4抗體治療的黑色素瘤患者壽命延長(zhǎng)，比沒接受治療的患者延長(zhǎng)了4個(gè)月。這是第一個(gè)可以延長(zhǎng)黑色素瘤患者生存期的療法，醫(yī)學(xué)界為之震驚。由此，艾利森被美國《時(shí)代》雜志評(píng)為2017年全球最具影響力的百人之一。

另一個(gè)癌細(xì)胞的“幫兇”

人體不幸遭遇的癌癥有1 00多種，因此癌細(xì)胞的“幫兇”可不止CTLA-4這一個(gè)。幾乎與艾利森發(fā)現(xiàn)CTLA-4的同時(shí)，本庶佑發(fā)現(xiàn)了捆綁T細(xì)胞上的另一種“膠水”PD-1。它也有一個(gè)頗具學(xué)術(shù)特色的全稱：程序性細(xì)胞死亡蛋白一1。它也對(duì)T細(xì)胞和白細(xì)胞等免疫細(xì)胞起到一定的抑制作用，防止免疫系統(tǒng)過強(qiáng)而誤傷健康細(xì)胞。 在201 2年進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，阻擊PD-1的藥物用于不同類型癌癥病患的治療，效果非常好，尤其是在治療肺癌、腎癌和黑色素瘤方面。近年來的研究進(jìn)一步指出，針對(duì)CTLA-4與PD-1的聯(lián)合治療或許能夠帶來更好的效果，這已在黑色素瘤患者身上有所體現(xiàn)。

由于艾利森和本庶佑發(fā)現(xiàn)的都是讓T細(xì)胞避免和特殊化學(xué)物質(zhì)結(jié)合，因此這種治療方法又被稱為“免疫檢查點(diǎn)療法”。

癌癥是人類最可怕的疾病之一，每年全球新增1800萬癌癥患者，有960萬人因此而死亡。艾利森和本庶佑等人開創(chuàng)的癌癥新療法給人們帶來了新的希望。這類增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的療法統(tǒng)稱為癌癥免疫療法，它將改變?nèi)藗兘邮芊派浏煼ā⒒瘜W(xué)藥劑療法、手術(shù)治療等痛苦體驗(yàn)，讓人類自身更加堅(jiān)強(qiáng)地去對(duì)抗癌癥。

本庶佑是一個(gè)安靜的人，但是，當(dāng)他講話時(shí)，聲音中會(huì)有一股力量，讓人感覺到一種從內(nèi)心深處涌出的熱情。本庶佑說，他純粹出于揭開免疫學(xué)謎題的渴望開始了該領(lǐng)域的研究。他慶幸自己生活在一個(gè)分子生物學(xué)正大步前進(jìn)的時(shí)代。

“免疫檢查點(diǎn)療法的發(fā)現(xiàn)，只是一個(gè)故事的開端。我們需要很多人的力量，推動(dòng)這種療法達(dá)到令人滿意的水平。”本庶佑說。

物理學(xué)獎(jiǎng)

近100年來，激光是繼核能、電腦、半導(dǎo)體之后，人類的又一重大發(fā)明，被稱為“最快的刀”“最準(zhǔn)的尺”“最亮的光”。激光從發(fā)明以來，科學(xué)家就在不斷提升其性能、開發(fā)其新功能，取得了一個(gè)又一個(gè)令人矚目的成果。

美國科學(xué)家阿瑟·阿什金、法國科學(xué)家熱拉爾·穆魯以及加拿大科學(xué)家唐娜·斯特里克蘭，也是激光研究領(lǐng)域的佼佼者，他們因善于駕馭激光而獲得了2018年諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)。

把激光打造成鑷子

抓取單個(gè)細(xì)胞、細(xì)菌、分子等尺寸很小的東西，是一件十分困難的任務(wù)，難度超過我們的想象。這不僅是因?yàn)檫@些東西小到我們?nèi)庋劭床坏剑€因?yàn)檫B普通光學(xué)顯微鏡也看不到，得依賴電子顯微鏡。更令人煩惱的是，這些小東西并不是乖乖待在那里等你去抓取，而是不停地亂竄。這樣，科學(xué)家就難以對(duì)它們進(jìn)行深入的研究。

1987年，阿什金發(fā)現(xiàn)了一種方法，可以讓這些不安分守己的小家伙束手就擒。這種方法就是利用激光作鑷子，科學(xué)家稱之為光鑷。需要說明的是，光鑷只是一個(gè)抓取工具，它本身沒有顯微作用。也就是說，光鑷實(shí)際上是安裝在顯微鏡上的輔助研究設(shè)備。

雖然名為光鑷，但是它和日常使用的鑷子相比，無論外表還是使用原理都大不相同。實(shí)際上，光鑷并非用兩道激光來夾東西，而是用一道強(qiáng)度適宜的激光束形成一個(gè)陷阱（更加學(xué)術(shù)的說法是三維勢(shì)阱）。如果在以激光束形成光場(chǎng)的中心劃定一個(gè)幾微米方圓的區(qū)域，你將會(huì)觀察到，一旦微小物體進(jìn)入這個(gè)區(qū)域就會(huì)自動(dòng)迅速地墜落到光場(chǎng)中心，就像獵物墜入陷阱一樣。因此，科學(xué)家形象地稱之為光阱，相應(yīng)的技術(shù)被稱作光學(xué)捕捉。

發(fā)明光鑷之后，阿什金用它捕捉到了一個(gè)活細(xì)菌，而且沒有給它帶來任何傷害。他可以固定這個(gè)細(xì)菌進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)研究，也可以移動(dòng)它到指定位置，研究細(xì)菌和生活環(huán)境的關(guān)系。在沒有光鑷之前，科學(xué)家很難固定細(xì)胞、細(xì)菌和病毒等微小“活物”，通常得先“弄死”（滅殺）它們。現(xiàn)在有了這種光鑷，這些難題迎刃而解。研究人員可以抓取分子，把它們移動(dòng)到想要的地方，并對(duì)它們展開操作，非常實(shí)用。如今，光鑷已經(jīng)是許多生物或醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)配儀器設(shè)備。除了應(yīng)用于生物學(xué)，它在物理學(xué)、化學(xué)、材料學(xué)等領(lǐng)域也有廣泛的應(yīng)用。

讓激光變強(qiáng)變快

現(xiàn)在醫(yī)院用激光做手術(shù)已經(jīng)司空見慣。比如，近視眼患者會(huì)去醫(yī)院做激光手術(shù)，對(duì)角膜進(jìn)行修正。然而，激光手術(shù)用的激光并非普通的由激光器發(fā)出來的激光，而是經(jīng)過處理后的激光。因?yàn)槠胀す夤β氏鄬?duì)較小、脈沖波長(zhǎng)相對(duì)較大，對(duì)角膜的切割精度較低、切割范圍過大，甚至可能誤傷角膜周圍的眼組織。啁啾（zhou jiu）脈沖放大技術(shù)出現(xiàn)之后，激光眼科手術(shù)變得可能了。

1985年，穆魯和斯特里克蘭發(fā)現(xiàn)了一種方法，可以讓激光的脈沖波長(zhǎng)縮短，功率增強(qiáng)。他們把這種方法命名為啁瞅脈沖放大，英文簡(jiǎn)稱CPA。所謂啁啾，是因?yàn)樵诔跗谕ㄐ叛芯恐校}沖信號(hào)變到音頻時(shí)會(huì)發(fā)出一種聲音，聽起來像鳥叫的啁瞅聲，故而得名。

穆魯?shù)热税l(fā)明的啁瞅脈沖放大技術(shù)，就是讓激光的脈沖發(fā)生快速變化。與眾不同的是，他們采用了一種欲擒故縱的方法。他們本意是要放大激光的功率，以獲得更強(qiáng)的激光。但是。這個(gè)大家都知道的思路并沒有帶來理想中的效果。實(shí)驗(yàn)小組的研究助理威廉姆斯提供了新的思路：是否可以先縮小再放大呢？后來的研究證明，這個(gè)思路是正確的。當(dāng)時(shí)，正在攻讀博士學(xué)位的斯特里克蘭在導(dǎo)師穆魯?shù)闹笇?dǎo)下，順利完成了這個(gè)實(shí)驗(yàn)，而威廉姆斯因?yàn)闆]有參與實(shí)驗(yàn)而與諾貝爾獎(jiǎng)無緣。

為什么要經(jīng)過拉伸、放大、壓縮這樣一個(gè)過程，直接對(duì)激光放大不是很簡(jiǎn)便嗎？的確，最初科學(xué)家就是不斷地放大激光，然后再加以壓縮，以獲得更強(qiáng)更快的激光。激光器在1960年問世后，在短短5年時(shí)間內(nèi)，更高功率的激光器不斷出現(xiàn)，但此后20年，激光器的功率便徘徊不前，因?yàn)檫^大的功率會(huì)將激光器核心部件的放大元件燒毀，導(dǎo)致整臺(tái)儀器報(bào)廢。

更強(qiáng)更快不僅是體育界的口號(hào)，也是激光科學(xué)家的追求目標(biāo)。多年來，眾多科學(xué)家一味想提升功率，很少有人逆向思維：要是先縮小激光功率，會(huì)怎樣呢？穆魯?shù)热司筒扇〉倪@種思路。他們先將激光拉伸，拉伸之后功率變小，就可以順利地通過放大元件，將放大之后的拉伸激光再壓縮，就可以獲得短脈沖、高功率激光束了。

超強(qiáng)激光在核物理、粒子物理等物理學(xué)分支中得到廣泛應(yīng)用，利用這項(xiàng)技術(shù)，物理學(xué)家制造出超高速相機(jī)，利用飛秒量級(jí)的脈沖對(duì)原子和分子進(jìn)行拍照，得以更好地洞察微觀世界中的秘密。