2型糖尿病患者血糖控制與血清Hcy水平及其他影響因素的相關性研究*

劉倩倩，劉興暉，王海明，王 艷，韓書光，魯作華

(上海市浦東新區公利醫院檢驗科，上海 200135)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)已成為全球公共衛生的挑戰，2014年全球約有4.22億成年人患有糖尿病[1]。糖尿病與一直居高不下的心血管疾病死亡率有關，糖尿病患者死于心血管疾病的可能性是非糖尿病患者的兩倍[2]。有研究發現血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平在T2DM患者均有不同程度地升高，并提示與心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)密切相關[3，4]。葡萄糖水平的長期升高會導致糖酵解途徑、戊糖磷酸途徑和三羧酸循環發生各種變化，所有這些都反向啟動了活性氧的產生[5]，啟動了炎癥通路和內皮細胞損傷，引起一系列關于腎臟、心臟、血管和神經的并發癥。血糖控制是針對糖尿病患者的主要治療手段，當然還包括血壓、血脂的控制等心血管危險因素的預防以及抗炎抗纖維等治療手段。也有研究表明，強化血糖控制在T2DM中可能增加低血糖事件的風險，對心血管和腎臟的益處是不確定的[6]。本研究旨在通過監測糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)與血清Hcy水平以及一些脂類生物標志物的相關性，探討血糖控制對T2DM患者的血清Hcy及其他因素的影響，從而給予臨床治療提供依據。

1材料與方法

1.1 研究對象 選取上海市浦東新區公利醫院檢驗科2018年7～10月內分泌科門診診斷為T2DM的患者370例為研究對象。本組患者年齡≥18歲，腎小球濾過率(eGFR)≥125 ml/min，平均年齡65±10歲，其中，男性204例，女性166例。所有患者均符合美國糖尿病協會(American Diabetes Association，ADA)制訂的糖尿病診斷標準-2018[7]，排除近期失血或輸血、腎功能不全、妊娠、血液透析、貧血以及血紅蛋白病患者。本研究已通過我院醫學倫理委員會批準。

1.2 試劑與儀器 全自動生化分析儀(雅培CA16000)及其配套試劑檢測低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、小而密低密度脂蛋白膽固醇(small dense low density lipoprotein cholesterol，sdLDL-C)、膽固醇(cholesterol，CH)及三酰甘油(triglyceride，TG)和Hcy檢測試劑盒(華臣生化)，TOSOH糖化血紅蛋白分析儀(HLC-723G8)及其配套試劑。

1.3 方法

1.3.1 血清Hcy與生化指標檢測：所有患者均清晨空腹采靜脈血5 ml于BD促凝管中，2 h內離心(3 000r/min，15 min)，分離血清，分別檢測Hcy，LDL-C，HDL-C，sdLDL-C，CH和TG，檢測步驟遵循試劑說明書進行。空腹血清Hcy的參考范圍是4～15.4 μmol/L，將研究對象分為高Hcy組(Hcy>15.4 μmol/L)和正常Hcy組(Hcy≤15.4 μmol/L)。

1.2.2 HbA1c檢測：所有患者均清晨空腹采靜脈血4 ml于BD肝素鋰抗凝管中，2 h內離心(3 000 r/min，15 min)，分離血漿，進行檢測。美國腎臟病基金會(national kidey foundation，NKF)和改善全球腎臟病預后組織(kidney disease improving global outcomes，KDIGO)建議糖尿病患者HbA1c目標值約為7.0%，以預防或延緩糖尿病微血管并發癥的進展[8]，因此將研究對象按HbA1c≤7%和>7%分為兩組。

2結果

2.1 按HbA1c結果分組比較 見表1。對年齡、性別、Hcy，LDL-C，HDL-C，sdLDL-C，CH和TG進行比較。HbA1c≤7.0%組149例，HbA1c>7.0%組221例，HbA1c較低組患者的Hcy，年齡和LDL-C均低于HbA1c較高組，差異有統計學意義(均P<0.05)；兩組患者的CH，性別、sdLDL-C，HDL-C和TG比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。

表1 HbA1c水平不同分組患者影響因素比較

2.2 按Hcy結果分組比較 見表2。將年齡、性別、HbA1c，LDL-C，HDL-C，TG進行卡方檢驗。結果顯示高Hcy組患者的HbA1c，年齡均高于正常Hcy組，HDL-C低于正常Hcy組，男性患者多于女性患者，差異均有統計學意義(均P<0.05)；而CH，LDL-C和TG水平差異無統計學意義(均P>0.05)。

2.3 二分類Logistic回歸分析 見表3。以血清Hcy作為因變量，將HbA1c，性別、HDL-C，年齡、LDL-C，TG和CH這幾個因素進行二分類Logistic回歸分析，結果顯示性別、HbA1c，年齡和HDL-C這四個因素是影響T2DM患者Hcy水平升高的危險因素(均P<0.05)。

表2 Hcy不同分組患者影響因素比較(n)

表3 Hcy不同分組患者二分類Logistic回歸分析

3討論糖尿病是一種代謝性疾病，臨床表現為高血糖、高血脂和蛋白質代謝紊亂。葡萄糖水平的長期升高啟動了活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的產生[9]，并導致一系列并發癥的發生。糖尿病患者的細胞內氧化應激反應主要通過多元醇通路、己糖胺通路、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)通路、糖基化終末產物(advanced glycosylation end products，AGEs)通路以及聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(polyADP-ribose polymerase，PARP)這五條異常代謝通路引起，造成組織損傷[10]。T2DM患者肝臟和外周組織不同程度的胰島素抵抗、胰島素分泌不足而導致血糖升高。高血糖是糖尿病血管功能障礙發生的主要危險因素，氧化應激導致的內皮功能障礙與胰島素抵抗相互關聯，并參與心血管并發癥的發生[9]。

血清Hcy是蛋氨酸代謝中一種含硫的非蛋白氨基酸，與糖尿病血管并發癥有關[11]。在近期觀察研究中，其與CVD風險增加有關，被認為依賴于氧化應激和炎癥[12-13]，從而導致血管內皮功能障礙，如一氧化氮的減少和利用度降低等因素，對高血壓、糖尿病等各種心血管疾病的發生和發展起著重要作用。HbA1c是紅細胞中血紅蛋白與血清中糖類相結合的產物，它通過緩慢、持續及不可逆的糖化反應形成，其含量的多少取決于血糖濃度以及血糖與血紅蛋白接觸時間。傳統的血糖監測多采用空腹血糖來反映血糖水平，但由于影響因素多，不能全面反映機體的糖代謝狀態，而HbA1c的檢測結果穩定可靠，可反映較長一段時間的平均血糖水平[14]。本研究鑒于在T2DM患者血糖控制的不確定性，檢測血清Hcy及其他生物指標。根據HbA1c的不同分組，得到了通過控制血糖，達到調節T2DM患者血清Hcy和LDL-C水平的結果，認為可以減弱體內氧化應激反應，減少由血管內皮細胞損傷導致的動脈粥樣硬化及冠心病的發生以及炎性因子的釋放。另一方面，也削弱了由氧化應激增強胰島素抵抗引起的惡性循環，可以起到控制疾病發生發展的作用。

本研究通過單因素與多因素分析，結果顯示年齡、性別、HbA1c，HDL-C是高Hcy的獨立危險因素(P<0.05)。年齡方面與國內研究相似，老年糖尿病患者血脂血糖的總體控制水平較差[15]。男性患者血清Hcy水平高于女性患者，可能由于男性血壓和血脂等情況較女性控制差有關[16]。同時血糖控制不佳以及HDL-C的水平降低對血清Hcy水平的升高有獨立預測作用，提示血糖與血脂的異常都有可能引起血清Hcy水平升高，進一步影響T2DM患者細胞內氧化與抗氧化功能的平衡。正常的HDL具有調節脂代謝、抗炎、抗氧化、抗血栓等功能，還可以逆轉氧化型LDL引起的損傷[17]。LDL-C可損傷動脈血管內皮，導致動脈進一步硬化，在動脈粥樣硬化發病過程中起重要作用[18]，是心血管疾病的危險因素。HbA1c對Hcy的預測作用，再次證明控制血糖對T2DM患者的積極作用，與國內研究類似的是加強血糖管理，可以降低炎癥標志物水平，從而減少心腦血管疾病的發生[19]。血清Hcy水平隨著冠心病病情的嚴重程度而升高[20]，血清Hcy水平與冠心病、腦卒中、外周血管栓塞性疾病等密切相關，高Hcy血癥是人群動脈粥樣硬化的獨立危險因素[21-23]。由此我們認為高Hcy，糖尿病和高膽固醇血癥都可引起氧化應激，激活多種促炎因子，導致血管功能障礙以及進一步的各種并發癥發生與發展。盡早發現糖尿病患者在CVD方面的風險，給予治療上的預防，能夠減少心血管疾病的發生，降低糖尿病患者的死亡率。

綜上所述，血脂血糖的代謝與血清Hcy水平關系密切，通過生活方式的改善和干預治療控制血糖與血脂的水平，可以達到控制血清Hcy水平的目的，血清Hcy水平的升高有可能引起T2DM患者心血管疾病的高發生率及其他并發癥的發生發展，因此監測血清Hcy水平至關重要，考慮到其與炎癥反應的相互作用，本研究沒有涉及炎癥相關指標，因此我們將繼續研究其與炎癥因子對T2DM患者并發癥產生的影響。