宮頸癌患者治療前血漿凝血四項指標與生存率的相關性研究*

劉 婭，賀 巧，佘佳琪

(1.重慶醫科大學附屬第二醫院檢驗科，重慶 400010；2.四川省腫瘤醫院檢驗科，成都 610041；3.達州市中心醫院檢驗科，四川達州 635000)

宮頸癌是影響女性健康的常見婦科惡性腫瘤，發病愈加趨向年輕化。近年來由于宮頸細胞學篩查的廣泛應用，有利于早發現和早治療，發病率與死亡率已有明顯下降，但是對于已經患病的患者，研究其發展及預后更為重要。有研究表明，惡性腫瘤患者存在不同程度的凝血功能異常，并與腫瘤的發生發展有關[1]。至今，國內僅有報道D-二聚體為宮頸癌獨立的預后因素，但尚未見治療前凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)等常規凝血指標與宮頸癌預后的研究報道。而凝血四項作為一項簡單快速的常規檢測項目，若能進一步明確其對宮頸癌預后潛在的臨床應用價值，對于評估宮頸癌預后有重要意義。

1材料與方法

1.1 研究對象 從電子病歷系統中隨機選取2009年12月31日～2017年1月1日在四川省腫瘤醫院確診的初診宮頸癌患者264例，隨訪時間84個月，所有患者均由細胞學或病理學確診為宮頸癌。其中鱗癌204例，腺癌50例，腺鱗癌5例，其他類型及病理分類不明確者5例。納入標準：①病理確診為宮頸癌；②確診前后一周內具備完整的凝血功能報告；③病歷與隨訪資料完整。排除標準：①入院前在外院治療過；②治療前存在其他系統疾病，如心臟疾病和腎臟疾病等；③病歷與隨訪資料不全者。

1.2 研究方法 通過電話或者短信隨訪，所有患者從入院即開始隨訪，至死亡、失訪或隨訪至2017年1月。總生存時間(overall survival，OS)為從首次確診為子宮頸癌到末次隨訪時間或者死亡時間。通過回顧臨床病歷資料，按照納入排除標本，收集患者的年齡、病理類型、臨床分期、分化程度、治療方案、治療前凝血四項結果。

1.3 統計學分析 采用SPSS21.0軟件進行統計分析，以患者是否生存及生存時間OS為結局指標，描繪受試者工作特征(Receiver operating characteristic，ROC)曲線。結合敏感度和特異度，計算凝血四項用于判斷預后的最佳分界值并進行分組。采用Kaplan-Meier方法計算生存率，描繪生存曲線，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2結果

2.1 患者臨床病理特征及治療前凝血四項結果 見表1。按照納入排除標準，最終有264例宮頸癌患者被納入本次研究。其中順利完成隨訪的有238例，失訪例數26例，失訪率9.8%。

2.2 截斷值的選擇 運用Cut-off finder軟件，通過ROC曲線計算出APTT分界值為34.85s，敏感度18.1%，特異度94.2%，ROC曲線下面積(AUC)=0.54(圖1)；PT分界值為10.55s，敏感度86.5%，特異度34.8%，AUC=0.61(圖2)；FIB分界值為2.875 g/L，敏感度71.2%，特異度52.6%，AUC=0.6(圖3)；TT分界值為11.7s，敏感度70.3%，特異度51.9%，AUC=0.61(圖4)。

表1 患者病理臨床特征及治療前凝血四項結果

圖1 受試者APTT的ROC曲線 圖2 受試者PT的ROC曲線

圖3 受試者FIB的ROC曲線 圖4 受試者TT的ROC曲線

2.3 生存曲線分析 對隨訪患者APTT，PT，FIB和TT水平與生存率的關系進行Kaplan-Meier生存曲線分析。APTT>34.85s組與APTT<34.85s組相比總生存時間(OS)延長(P=0.035，HR=0.31，95%CI：0.1～0.98)(圖5)；PT>10.55s組與PT<10.55s組相比OS縮短(P=0.0085，HR=2.79，95%CI：1.26～6.19)(圖6)；FIB>2.875 g/L組與FIB<2.875 g/L組相比OS縮短(P=0.0046，HR=2.32，95%CI：1.21～3.92)(圖7)；TT>11.7s組與TT<11.7s組相比OS延長(P=0.013，HR=0.51，95%CI：0.29～0.88)(圖8)。

圖5 不同APTT水平宮頸癌患者的K-M生存曲線 圖6 不同PT水平宮頸癌患者的K-M生存曲線

圖7 不同FIB水平宮頸癌患者的K-M生存曲線 圖8 不同TT水平宮頸癌患者的K-M生存曲線

3討論目前已有關于APTT，PT和D-二聚體和肺癌、胃癌、肝癌等腫瘤相關性報道，但尚無凝血四項與宮頸癌預后的評價，且外周血凝血功能檢查簡便、實用，所以對其進行研究對于預測宮頸癌預后具有十分重要的臨床價值。

本研究顯示，治療前APTT，TT水平較低，FIB，PT水平較高的子宮頸癌患者其預后較差，生存期較短。治療前凝血水平與宮頸癌預后存在相關性。

機體正常時，凝血和抗凝呈動態平衡。當這種平衡被惡性腫瘤打破時，易造成凝血功能障礙。有研究表明，腫瘤惡化程度越高，凝血功能異常表現就越明顯，這種異常與惡性腫瘤的生長、轉移、浸潤密切相關[2]。惡性腫瘤使機體凝血、抗凝纖溶系統失衡，由此引發血液高凝。其具體機制如下：①腫瘤細胞釋放促凝物質，激活凝血系統；②機體內部發生急性相互反應、血流動力學改變、蛋白代謝異常等改變了血流的黏滯度，誘發血液高凝；③腫瘤導致血管壁發生異常改變，內皮細胞功能不全、內皮細胞受損、抗凝特性發生改變，血漿凝血蛋白及纖維蛋白過度積聚，增加了血栓的形成風險；④惡性腫瘤打破機體各類細胞間的平衡[3]。

APTT主要反映內源性凝血系統狀況，高凝狀態時APTT縮短，APTT水平較高組相對較低組生存時間延長。而PT水平較高組相對較低組生存時間縮短可能與癌細胞浸潤肝臟，影響肝臟合成外源性凝血因子有關。纖維蛋白原是血漿中含量最高的凝血因子，有研究表明，纖維蛋白原(FIB)以及其降解產物能夠增強PLT對于腫瘤細胞的黏附能力，便于癌細胞轉移[4]。同時，可進一步加劇這種高凝狀態。FIB水平較高組相對較低組生存時間縮短。在婦科臨床上FIB可聯合其它指標輔助病情判斷。子宮病變患者在FIB含量升高時應警惕惡性腫瘤尤其是宮頸癌的可能。

本實驗的不足之處在于主要監測治療前凝血水平，缺乏對凝血功能的動態監測，且缺乏對凝血水平升高程度與子宮頸癌期別的關聯性研究，有待進一步深入研究。

綜上所述，宮頸癌患者凝血四項指標與其生存率密切相關，可作為臨床判斷和評估預后的重要指標。