美國基因編輯監管機制研究探討

楊 淵 池 慧 聶子潞 高東平 杜然然

基因組編輯是精準的對基因組(機體的一套完整的遺傳材料)進行添加、刪除和改變的新的有力工具[1]。2011年“基因編輯”被《自然》評選為年度方法，2015年第3代CRISPR/Cas9基因組編輯技術被《科學》雜志評為世界十大科學突破榜首,其對未來治療癌癥、罕見病、遺傳性疾病等疑難疾病領域的巨大潛能引起了全球的高度關注。但基因編輯技術還存在技術的安全性和有效性,患者的受益和風險尚不能明確,更涉及到國家生物安全,及關于倫理和社會的激烈爭議等問題,因此,對基因編輯的科學、有效監管是保障其健康發展的關鍵問題。

美國是人類基因組計劃的發起國，也是目前在基因編輯技術領域最具代表性的技術強國之一。在美國相關法律法規的有力約束，政府組織和監管機構的協力配合下，確保了美國基因編輯研究一直在快速進步的節奏下健康發展，監管經驗值得其他國家借鑒和參考。

一直以來，美國都高度重視對基因編輯相關研究的監管，并已形成較為完善的監管機制，管理系統的結構概況如圖1所示。早在1974年，美國聯邦政府指定美國國立衛生研究院(National Institute of Health,NIH)作為核糖體DNA研究的監督機構，并在NIH成立了重組DNA咨詢委員會(Recombinant DNA Advisory Committee，RAC)。隨著基因編輯技術的不斷進步，監管機制也在進行變化和調整。2018年8月17日，NIH和美國食品和藥品監督管理局(Food & Drug Administration，FDA)在美國聯邦公報提出的變更中指出,將對現有基因治療的監管體系進行去特殊化和簡化[2]。

圖1 美國基因編輯監管概況FDA.美國食品和藥品監督管理局；NIH.美國國立衛生研究院；IBCs.機構生物安全委員會；IRBs.機構審查委員會；RAC.重組DNA咨詢委員會；CBER.生物制品評估和研究中心；ESCROs.胚胎干細胞研究監督委員會；EUROs.胚胎研究監督委員會

一、實驗室研究的監管

1.監管原則：基因編輯的基礎研究對推進生物醫學的發展至關重要，其包括對影響生殖、疾病發展和進展以及治療反應的細胞、分子、生化、遺傳或免疫機制的研究。這類研究可以涉及人體細胞或組織，除非其具有能夠揭示和識別個體信息的附帶作用，否則不屬于美國聯邦法規對人體受試者的界定。但一些研究使用了包括早期人類胚胎、卵子、精子以及產生卵子和精子等生殖系細胞，盡管沒有涉及懷孕或將編輯后的變化傳遞給下一代，就還需要進行倫理的審核，包括細胞的獲取途徑及細胞的用途等方面。

目前在涉及人類細胞或組織研究的監管中，已經對人類配子和胚胎研究作出了特殊考慮，因此，相關的監管規定也將適用于基因組編輯的基礎研究[3]。總體來說，關于人類基因組編輯的實驗室基礎研究可以在美國地方、州和聯邦各級現有的倫理規范和管理框架下得到有效管理。

目前在美國，基于胚胎開展的研究仍具有爭議，使用活胚胎開展的研究在美國少數幾個州是非法的。雖然在大多數州是允許的，但將胚胎暴露于風險的研究通常不會得到政府資金的資助。除非是從多能干細胞中產生的人類配子的基因組編輯研究，則不受監管胚胎研究的法律或資助政策的約束，但為了測試配子而制造受精卵的情況除外。此外，根據美國大多數州和聯邦的法律規定，單細胞受精卵被當作胚胎看待，對其開展的基因編輯研究也受相應法律和資金資助的限制。

2.監管機構和監管要點：基因編輯的基礎研究主要由機構生物安全委員會(Institutional Biosafety Committee，IBCs)進行監管，以安全性為監管要點，對涉及重組DNA的研究進行生物安全審查，要求其符合NIH指南的生物安全規定，并評估對人類健康和環境的潛在風險[4]。同時，還受美國《臨床實驗室改進修正案》下聯邦質量保證條例的監督[5]。如果使用的細胞其捐贈者的身份是可被識別的就需要接受機構審查委員會(Institutional Review Board，IRBs)的監管，監管的要點是保護捐助者不受被識別的影響，并確保捐贈者的知情同意。

使用人類胚胎進行基礎研究的法律外監督主要通過非政府組織來履行職責，例如NAS/IOM建立的胚胎干細胞研究監督委員會，或國際干細胞研究協會建立的胚胎研究監督委員會[6，7]。此外，根據動物福利法，開展的臨床前動物研究工作要受機構動物保護和使用委員會的監管[8]。

二、臨床試驗的監管

1.監管原則：使用體細胞基因編輯來治療或預防疾病或失能相關的科學、技術和倫理問題僅涉及患者個人，其中的科學和技術問題如基因組編輯的脫靶，可通過不斷改善其效率和準確性來解決。因此，對體細胞基因編輯人體臨床試驗的監管可以在美國已經建立的為人體臨床試驗研究，基因轉移研究和現有的體細胞治療臨床試驗而制定的監管框架下進行，主要對患者受益和風險的權衡進行評估。

對于生殖細胞基因編輯的臨床試驗，將導致下一代遺傳基因的變化，引起了對安全性、知情同意和潛在風險的更大關注，并涉及獲取的公平性和對殘疾人的潛在影響，因此在進行任何生殖基因編輯時都需要謹慎，但這種謹慎并不意味著禁止[9]。即便如此，也只有在開展了充分的基礎研究，滿足適當的風險/利益標準，同時具有充分理由并受到嚴格監督的情況下，才可能被允許。在美國，政府仍將禁止開展生殖細胞基因編輯的人體臨床試驗[10]。

2.監管機構和監管要點：基因組編輯的臨床試驗，即涉及人類受試者的研究，未經FDA許可不得開始。FDA掌握最終審批權，其他3個機構IRBs、RAC和IBCs都承擔監管職責。

(1)IRBs：由美國衛生和公眾服務部(Health and Human Services,HHS)和FDA對其進行監管，負責對所有人類對象研究的事前審查工作以及學術倫理審查制度的形成。IRBs審核的要點是此項臨床試驗的風險和受益以及參與試驗的受試者的招募方式，同時要確保受試者的自愿和知情同意。HHS《通用規則》第45章中46部分的內容和FDA人類受試者保護條例第21章中第50和56部分內容授權IRBs對該機構在所有地區開展的及機構所屬的研究人員開展的人體臨床試驗進行監管，所有研究必須由IRBs審查。IRBs具有對提交的人類受試者招募計劃、知情同意文件以及試驗的研究方案做批準、要求修改或拒絕批準的權利。IRBs同時還負責對方案的修訂過程進行監督，并通過跟蹤試驗的實時數據，隨時叫停已經開始但發生嚴重不良反應的試驗。

(2)RAC[11]：RAC于1974年在NIH的指導下建立，旨在應對當時科學界、公眾和政府對重組DNA技術潛在使用和濫用的風險以及已知和未知風險的擔憂，由包括科學家、臨床醫生、倫理學家、生物安全專家、神學家和公共代表等在內的多元化代表組成委員會。RAC的使命隨著近年來技術的不斷變革而發展，從最初關注操縱核酸的技術開展的研究擴大到對所有涵蓋人類基因編輯技術和基因治療方案的審查和討論。RAC的運行受《聯邦咨詢委員會法案》的監管，NIH的科學政策辦公室(Office of Science Policy，OSP)向其提供管理和支持服務，并委派一名OSP的員工擔任RAC的聯邦官員,對RAC召開的所有會議進行審批。RAC的主要任務是起草和制定重組DNA研究的指南，適用于所有接受NIH資助的研究，其他由美國政府或私人機構資助的研究也會參考該指南。該指南雖不具有法律效力，但對規范美國在該領域的研究起到了重要作用。最初，RAC還負責審查所有由NIH資助開展的試驗研究，并對NIH的批準決定提供最主要的審核意見。1990年以后，FDA全權接管對臨床試驗的審批,RAC僅負責對試驗方案的初審以及向NIH提供對臨床試驗實施和監管的建議。RAC對基因編輯研究的評審會議記錄將公布在OSP的網站上，以提高信息的透明度，促進公眾對基因編輯領域的信任和信心。

(3)IBCs：IBCs是對重組DNA研究進行監管的基石，其根據NIH的指導方針建立，專門審查涉及重組或合成核酸分子的研究[12]。IBCs的監管職責主要是從生物安全的角度，對研究可能造成的環境和公共健康影響進行風險評估，確保在RAC審查和IRB批準之前，沒有受試者參與試驗，試驗方案已根據在RAC公眾咨詢審查環節中提出的問題進行了修改和調整，開展試驗的負責人能夠遵守關于數據監測、數據報告和不良事件報告的規定。IBCs的成員由不少于5名來自基因編輯技術領域和生物安全領域的專家組成，并要求至少有2名專家來自于其他研究機構。

2018年8月，聯邦公報宣布將擴大IBCs的職責，修訂后IBCs負責對人類基因編輯的研究進行地方性監管，對人類基因治療方案的審查也將與“NIH涉及重組或合成核酸分子的研究指南”(以下簡稱NIH指南)中其他研究的審查一致，同時相應地將NIH指南重點的調整到生物安全上[13]。

(4)生物制品評估和研究中心 (Center for Biologics Evaluation and Research, CBER)[14]:無論研究的資金來源如何，在基因編輯產品進入臨床試驗之前，都需要向FDA提交試驗性新藥(investigational new drug，INDs)申請[15]。基因治療的INDs申請由隸屬于CBER的組織和先進治療辦公室(Office of Tissues and Advanced Therapies，OTAT)進行監管。在對試驗方案進行INDs審查的過程中，OTAT會參考之前IRBs、RAC和IBCs的審查結果及在公開研討會中的意見等。但與RAC審查不同，INDs申請的審查過程是不對公眾開放的。

為確保提交試驗性新藥申請的試驗方案能更好地符合監管要求，FDA會鼓勵研究機構先召開一個預評審會議，對提交審批的產品和即將開展試驗的方案設計進行深入的了解和討論[16]。在正式提交INDs申請之前，研究人員應根據預評審會議中提出的相關意見對試驗方案進行調整。同時，根據聯邦法規要求，臨床試驗的信息必須發布在美國臨床試驗數據庫網站上。

三、基因治療產品的監管

1.監管原則：2018年7月，FDA提出對基因編輯產品的監管將采取分類監管的原則，根據適用于各個類型產品的立法標準，維持以產品為中心、以科學為基礎的監管政策，同時遵循美國政府總體的政策原則。基因編輯產品將分為3個類別監管，分別是基于體細胞編輯的人類醫學產品、基因編輯植物衍生食品和動物衍生食品。對“基于體細胞編輯的人類醫學產品”，FDA將在現有對生物制品監管的框架下進行調控，“基因編輯”在這里指不可遺傳的體細胞基因治療，不包括可遺傳的種系基因治療的情況。

2.監管機構和監管要點：FDA是美國基因編輯監管最主要的機構，其下設的CBER是對基因治療產品進行審批的核心部門。CBER在美國《公共衛生服務法》和《聯邦食品藥物化妝品法》等法規的授權下，負責對細胞治療產品、人類基因治療產品以及與細胞和基因治療相關的某些設備進行嚴格監管，并發布生物制品的安全信息，促進公眾安全合理地使用生物制品。根據美國《公共健康服務法》的規定，基因治療產品上市許可與人用新藥的批準過程相似。

在基因治療產品上市前，必須獲得生物制品許可申請(biologics license application，BLA)的批準[17]。BLA審批的要點是生產信息、使用標識以及臨床前和臨床研究的結果，負責BLA審批的咨詢委員會由具有醫學和科學的專家、倫理學家、行業代表和受試者代表組成。

在基因治療產品獲得許可后，CBER要求所有上市銷售的產品都必須符合BLA批準時對產品安全、純度和效能的要求，此外，基因治療產品的一致性測試和生產過程控制還必須符合FDA《現行藥品生產質量管理規范》和生物制劑生產標準的要求。在上市銷售前，CBER還將要求對產品進行效能測試，生產商在完成測試，確保其符合許可標準前，不得放行任何批次的產品[18]。

在基因治療產品批準上市后，CBER還會持續監管產品的安全性和穩定性。因為基因治療產品是新技術的產物，因此可能會為患者帶來未知和不可預測的風險，產生延遲的不良反應。CBER要求生產商在發生意外事件的45天內，通過生物制品偏差報告系統向FDA報告具體情況，并在規定的時間框架內解決產品問題。如果產品出現嚴重問題，生產商可能需要召回產品甚至停產。

四、展 望

1.加快推進我國的基因編輯立法：目前，我國的基因編輯技術發展迅速，但技術的研究和應用仍然處于一個相對無序的狀態，雖然已對技術應用所涉及的一些倫理問題進行了研究和討論，但在監管和倫理的立法方面依然存在大量空白。建議我國加快對人類基因編輯進行立法規制，制定專門的《人類基因編輯法》，構建起“對技術有效監管、對創新安全促進”的法律保護體系，推進基因編輯技術的健康發展。

2.科學界定監管機構職責，構筑立體監管體系：考慮成立政府主管下的“人類基因編輯管理委員會”，負責對基因編輯研究注冊、實施和監管的統一部署,政府部門掌握基因編輯研究的唯一審批權。同時，借鑒美國NIH下設“重組DNA咨詢委員會”的做法，考慮建立依托于國家醫學科研機構(如中國醫學科學院)的人類基因編輯咨詢委員會，協同“人類基因編輯管理委員會”負責制定基因編輯研究指南，對基因編輯的基礎和臨床研究進行審查和召集公開討論，并向政府主管部門提供決策建議；國內開展基因編輯研究的主要機構應設立“機構生物安全委員會”，負責機構/地方層面的監管工作,包括事前審查、風險評估、不良反應監測等；重視機構審查委員會的作用，并對其進行定期的評估和考核。此外，發揮國家衛生與健康委員會已有的“臨床研究登記備案系統”的作用，對國內開展的基因編輯研究進行登記備案，確保信息的公開透明。

3.建立有效的公眾對話機制，促進決策的透明度和合理性：公眾的投入和參與是影響科學進步的重要因素，也是對新興技術進行管理和監督的重要部分。對于體細胞基因組編輯，應該在考慮是否批準疾病或失能的治療或預防的臨床試驗前開展透明和包容的公共討論；對于可遺傳的生殖系編輯，公眾的廣泛參與以及對社會受益和風險的不斷評估，是批準臨床試驗特別關鍵的條件。

目前，中國科學的公眾參與更多是單向的科學普及，公眾可以獲得相應的科學知識，但是卻缺少對科學的信任。因此，非常需要推進科學界與公眾的對話，科學家向公眾清楚地表述其研究目的，可能的受益和風險管理，讓大眾正確地了解基因編輯技術。可以通過公眾參與到監管過程，召開公開討論會征求公眾意見等方式，建立起科學家、政策制定者、倫理審查專家、公眾(患者)等共同參與監管的機制，并盡可能公開相關的會議記錄，促進決策的透明度和合理性。