自動乳腺全容積成像與乳腺癌分子亞型的相關性研究

黃佩佩 朱張茜 陳艷梅 陳 斌

乳腺癌是一種進展迅速、惡性程度較高的女性常見惡性腫瘤，同時發生率呈逐年上升趨勢，其治療主要分為手術治療、放射治療、化學治療及內分泌治療，目前已能夠做到控制疾病進展，并到達提高患者的生活質量和生存預期目的[1]。乳腺癌不同的分子亞型具有不同的治療方案，因此，早期判斷乳腺癌的分子亞型對患者的預后及治療有重要的作用。目前，臨床上主要采取穿刺活檢的方式進行判斷，但這是一種侵襲性檢查，對患者的身心都會產生一定的損害。近年來，超聲ABVS被越來越多的應用于乳腺癌患者的檢查之中，其可以三維立體地觀察病灶，并可以對乳腺3個斷面的圖像進行分析，有研究表明，ABVS的影像學特征如匯聚征、微鈣化、高回聲暈對乳腺癌的分子亞型有一定預測價值[2]。然而，用ABVS的影像學特征來預測乳腺癌的分子亞型在臨床應用價值尚不明確。本研究主要分析ABVS的影像學特征與乳腺癌分子亞型之間的相關性，探討其進一步的臨床價值，報道如下。

資料與方法

1.臨床資料:回顧性分析2016年1月～2018年1月筆者醫院診治的乳腺癌患者。(1)納入標準：經檢查檢驗符合《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2015版)》中乳腺癌的診斷，并經免疫組化檢查確定分子分型；腫瘤位于單側乳房，腫瘤單發[3]。(2)排除標準：既往或存在其他疾病或惡性腫瘤的患者；ABVS影像學檢查結果模糊不清的患者。共納入270例患者，根據免疫組化的不同結果將患者分為luminal-A組(122例)、luminal-B組(83例)、Her-2組(39例)以及三陰性組(26例)，4組患者的一般資料比較，差異無統計學意義，詳見表1。

表1 納入研究患者的一般資料

2.檢查方法:患者取仰臥位或者側臥位，由兩名經驗豐富工作超過10年的超聲醫生使用Siemens Acuson S2000型ABVS系統進行檢查，手持式超聲采用14L5高頻線陣探頭，頻率為(5～14)MHz，視野寬度為15.4cm，掃描長度為16.8cm，最大掃描深度為6.0cm。患者取仰臥位，雙手上舉，檢查時對雙側乳腺常規進行正位、外側位掃描，乳房較大時加做內側位、上位及下位掃描[4]。圖像傳輸至ABVS工作站圖像分析系統進行分析診斷，同時獲得橫切面、矢狀面及冠狀面的三維圖像[5]。

3.分子分型檢測:根據《原發性乳腺癌規范化診療指南(試行)》的相關要求和規范，將腫瘤組織行免疫組化檢查進行分子分型[6]。ER及PR采用免疫組化法檢測：病理切片染色后統計細胞核被染成棕黃色的癌細胞，視野內被染色的細胞核≥1%即為ER/PR的陽性[7]。Her-2采用免疫組化檢測，如果Her-2(-)或(+)，則認為Her-2陰性；Her-2(++)要采用Flsh檢測；Her-2(+++)就認為Her-2陽性。分組方式為luminal-A組：ER和(或)PR陽性，Her-2陰性，Ki-67<14%；luminal-B組：ER和(或)PR陽性，Her-2陰性，Ki-67≥14%；Her-2組：Her-2陽性；三陰性組：均為陰性[8]。

4.圖像回顧與數據分析:由兩位經驗豐富的超聲醫生回顧ABVS工作站上的影像數據。記錄匯聚征：表現為中間為低回聲，周圍呈條索狀高回聲放射開來，并根據乳房三維成像報告綜合分析其他ABVS成像特征，包括高回聲暈，微鈣化，后方回聲特征(增強、衰減或沒有變化)，內部回聲(低回聲、等回聲、高回聲或混合回聲)，形態(類圓形、橢圓或不規則)，邊緣(光整、毛刺、成角)。在分析圖像中出現意見分歧的情況下，聯合第二次閱讀達成共識[9, 10]。

結 果

1.ABVS影像表現:詳見圖1。

2.病理學圖像：詳見圖2。

圖1 不同分子分型患者的ABVS影像A.luminal-A亞型,浸潤型導管癌的ABVS影像，表現為匯聚征，高回聲暈，形態不規則和后方回聲衰減；B.luminal-B亞型,浸潤型導管癌的ABVS影像，表現為高回聲暈和形態不規則；C.Her-2亞型,浸潤型導管癌的ABVS影像，表現為腫塊內部的微鈣化，后方回聲增強，外形呈橢圓形；D.三陰性亞型,浸潤型導管癌的ABVS影像，表現為橢圓形，后方回聲增強

圖2 不同分子分型患者的病理學圖像(HE,×100)A.luminal-A亞型病理學圖像；B.luminal-B亞型病理學圖像；C.Her-2亞型病理學圖像；D.三陰性亞型病理學圖像

3.臨床病例特征:4組患者病理類型、組織學分級、腫瘤直徑資料間比較，差異均無統計學意義(χ2=6.653、6.994、0.811,P=0.673、0.074、0.489)；Her-2組和三陰性組組織學Ⅲ級的比例明顯高于luminal-A組(χ2=5.111、7.528；P=0.024、0.006)和luminal-B組(χ2=5.152、7.492；P=0.023、0.006)，詳見表2。

表2 不同分子分型患者的臨床病例特征

4.ABVS影像特征:4組患者的ABVS影像學特征中匯聚征，高回聲暈，微鈣化，后方回聲特征及形態比較，差異有統計學意義(F=92.774、33.146、37.811、39.164、10.803,P=0.000、0.000、0.000、0.000、0.013)，luminal-A組中匯聚征，后方回聲衰減出現率高于其他3組(P<0.05)，高回聲暈在luminal-A組和luminal-B組中的出現率高于Her-2組和三陰性組(P<0.05)，無匯聚征在luminal-B組、Her-2組和三陰性組中出現率高于luminal-A組(P<0.05)，微鈣化在Her-2組中出現率高于其他3組(P<0.05)，后方回聲增強和形態規則在Her-2組和三陰性組中出現率高于luminal-A組和luminal-B組(P<0.05)，內部回聲和邊緣比較，差異無統計學意義(F=10.050、0.583,P=0.346、0.900)，詳見表3。

表3 不同分子分型患者ABVS成像特征[n(%)]

5.多因素Logistic回歸分析:匯聚征(OR=1.732，P=0.041)和高回聲暈(OR=0.457，P=0.002)是luminal-A型的獨立相關因素(表4)；無匯聚征(OR=0.590，P=0.044)是luminal-B型的獨立相關因素(表5)；微鈣化是Her-2型(OR=3.034，P=0.017)的獨立相關因素(表6)；形態規則(OR=0.449，P=0.038)是三陰性型的獨立相關因素(表7)。

表4 luminal-A型的多因素Logistic回歸分析

表5 luminal-B型的多因素Logistic回歸分析

表6 Her-2型的多因素Logistic回歸分析

表7 三陰性型的多因素Logistic回歸分析

討 論

隨著免疫組化以及基因擴增技術在腫瘤的臨床診斷和治療中得到廣泛應用，依靠分子分型指導乳腺癌患者進行治療的方式取得了滿意效果。將乳腺癌患者分為不同的分子亞型，根據各型特點，制定個性化治療方案，可以有效提高患者治療效果。目前，臨床上常規采用二維超聲進行乳腺癌的篩查，但其只能提供大致的診斷，對發現的乳腺腫塊無法進一步判斷其性質，往往需要結合穿刺活檢進一步明確。而ABVS三維立體成像技術的出現對乳腺癌的分型有一定的幫助，其可以進行多平面重建的成像系統具有自動掃描和數字存儲的功能優勢[11]。與傳統彩超比較對操作員的依賴性小，醫生可以重復觀察影像特征對乳腺癌分型進行判斷，為患者遠期預后提供了預測依據。

本研究對2016年以來于筆者醫院行手術治療的270例乳腺癌患者進行了分析，根據分子分型檢測結果，共有luminal-A型122例，luminal-B型83例，Her-2型39例，三陰性型26例，其中luminal-A型的構成比較高，而Her-2型和三陰性型的構成比較低，這與多項基于國內外人群的研究結果較為相似[12～14]。對比4組患者的病理類型、組織學分級和腫瘤直徑資料，結果顯示上述指標間比較，差異無統計學意義；但Her-2組和三陰性組在組織學Ⅲ級的比例明顯高于luminal-A組和luminal-B組，這提示與luminal-A型和luminal-B型比較，Her-2型和三陰性型乳腺癌的細胞分化程度較低且惡性程度較高，而基于分子遺傳學和表觀遺傳學的研究也證實了這一結果[15, 16]。

通過多因素Logistic回歸模型對不同分子分型乳腺癌的ABVS特征進行分析，結果顯示匯聚征和回聲暈是luminal-A型的獨立相關因素；無匯聚征是luminal-B型的獨立相關因素；微鈣化是Her-2型的獨立相關因素，形態規則是三陰性型的獨立相關因素。ABVS下匯聚征主要表現為中間低回聲，周圍呈放射狀條索狀高回聲的影像特征，而luminal-A型腫瘤一般是侵襲性增長，容易侵犯周圍結締組織，故容易導致匯聚征。匯聚征，被證明是一個具有高度特異性的乳腺癌的影像學特征，而其只有在冠狀面才可以被檢測到，ABVS成像技術，提供了3個斷面的圖像，特別是冠狀面的成像技術，給乳腺癌分型的診斷提供了充分的影像依據；高回聲暈結節周圍呈現高回聲的暈環結構，考慮和luminal-A型腫瘤侵襲周圍淋巴管有關，4組患者的影像學特征也提示匯聚征和高回聲暈在luminal-A型(80.33%和51.64%)的出現率高于Her-2型和三陰性型。陳森等[18]在使用二維超聲診斷乳腺腫瘤的研究中發現高回聲暈就是luminal-A型的特征，與本研究結果一致。luminal-B型乳腺癌主要在影像學上的表現為邊緣不光整的毛刺狀腫塊，其生長較luminal-A型增長更快，不容易呈浸潤性生長，因而常不伴有匯聚征。

在ABVS影像學特征中，無匯聚征在luminal-B型中的出現頻率更高(80.72%)。ABVS下微鈣化表現為類似砂粒樣的強回聲，考慮Her-2型易發生組織壞死，壞死組織被炎性細胞吞噬包裹后，易形成微鈣化點，同時，Xu等[19]研究結果提示Her-2陽性的癌癥比Her-2陰性的癌癥更容易出現微鈣化，考慮Her-2癌基因與微鈣化存在密切相關。三陰性型腫瘤是一種高度惡性的腫瘤，增殖快，間質反應較少，會與周圍組織形成一個與增殖方向一致的推進邊緣，在MRI檢查中的影像學特點為邊緣光滑清晰[20]。因此其外形常呈圓形或者橢圓形，形態規則是其獨立相關因素，三陰性型中形態規則出現率(46.15%)高于luminal-A型和luminal-B型。

由于本研究筆者收集的病例數量較少，特別是Her-2組以及三陰性組，限制了所獲得數據的統計學意義，需要進一步加大病例數據的采集，同時可以考慮將ABVS成像技術與鉬靶攝影，乳腺MRI等影像檢查技術相結合，選擇出診斷最精確檢查組合。

綜上所述，ABVS影像學特征與乳腺癌各分子亞型有一定的相關性，可以通過術前行ABVS檢查來大致判斷乳腺癌的亞型，協助制定乳腺癌患者的治療方案及判斷預后。