奧貝膽酸治療原發性膽汁性膽管炎的Meta分析

羅 準 李明準 崔 巍

原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一種慢性、進展性的自身免疫性肝內膽汁淤積性疾病，多見于中老年女性，既往被稱為原發性膽汁性肝硬化，以淋巴細胞性膽管炎和靜脈內膽管破壞為特點，可發展為肝硬化、肝衰竭甚至死亡[1～3]。熊去氧膽酸 (ursodeoxycholic acid，UDCA)是目前公認的治療PBC的最主要藥物，但在UDCA治療的患者中，約40%的患者反應不敏感，且這些患者肝移植的存活率明顯低于UDCA敏感患者[4，5]。隨著奧貝膽酸(obeticholic acid，OCA)于2016年被美國FDA批準用于治療成人PBC，為UDCA不敏感患者帶來了更多希望[6]。OCA是一種半合成的鵝去氧膽酸類似物，可以通過激活法尼醇X受體達到抑制膽汁酸合成、刺激膽汁分泌來保護肝細胞的作用，并且通過調節其他通路達到抗炎和抗纖維化作用[7～10]。目前部分臨床試驗表明，OCA可以為UDCA不敏感的PBC患者提供有效的治療選擇，其不僅能夠改善PBC患者的肝功能，有效降低患者血清堿性磷酸酶及其他生化指標水平，并且能夠調節免疫反應及炎性過程[11]。為了更可靠地評價 OCA對 PBC 的療效，本研究對OCA治療PBC的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)進行了Meta分析。

材料與方法

1.文獻檢索：截至2018年6月分別檢索Pubmed數據庫、Embase數據庫及Cochrane 協作網。檢索詞為奧貝膽酸(obeticholic acid)、原發性膽汁性膽管炎 (primary biliary cholangitis)。Pubmed檢索式為“(("obeticholic acid "[Supplementary Concept]) OR obeticholic acid OR Ocaliva OR 6ECDCA OR DSP1747 OR INT747 OR OCA) AND ("primary biliary cholangitis "[Mesh] OR Primary Biliary Cirrhosis OR PBC)”；Embase檢索式為“(obeticholic AND (′acid′/exp OR acid) OR ′ocaliva′/exp OR ocaliva OR 6ecdca OR dsp1747 OR ′int747′/exp OR int747 OR oca) AND (′primary biliary cholangitis′/exp OR ′primary biliary cholangitis′ OR ′primary biliary cirrhosis′/exp OR ′primary biliary cirrhosis′ OR pbc)”。Cochrane檢索式為“(obeticholic acid OR Ocaliva OR 6ECDCA OR DSP1747 OR INT747 OR OCA) AND (primary biliary cholangitis OR Primary Biliary Cirrhosis OR PBC) ”。

2.文獻納入/排除標準：(1)研究類型：①納入標準：凡是有關OCA治療PBC的RCT全文及摘要均予納入，語種不限;②排除標準：假隨機試驗、文中未提到隨機字樣的文獻、非隨機對照試驗。(2)研究對象：①納入標準：年齡、性別不限，符合本病診斷標準，無論病情輕重、緩急均被納入;②排除標準：入組前有使用秋水仙堿、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑制劑或全身性皮質類固醇藥物史；合并自身免疫性肝炎、急慢性病毒性肝炎、藥物性肝損害、酒精性脂肪性肝病等。(3)干預措施：試驗組采用OCA治療，治療開始的時間、療程、劑量不限。對照組采用安慰劑或者空白對照治療。試驗組和對照組也可同時接受相同劑量、療程的其他藥物治療。

3.資料提取：由2名作者獨立地對入選文獻進行資料提取，內容主要包括：(1)納入研究的基本信息。(2)研究對象特征。(3)研究方法及試驗設計細節。(4)干預措施。(5)治療時間。(6)研究過程中各研究組肝功能、不良反應(包括瘙癢)的發生情況。

4.質量評價：納入文獻的方法學質量評價采用Cochrane 系統評價員手冊 5.1.0 推薦的方法，內容主要包括：(1)隨機分配方法。(2)分配方法隱藏。(3)盲法。(4)退出及失訪的發生情況。(5)意向性治療(intent to treat，ITT)分析原則。

5.統計學方法：應用Cochrane協作網提供的Revman5.3軟件，計算OR及95%CI，若異質性Q檢驗顯示差異無統計學意義，選用固定效應模型；反之，則采用隨機效應模型。各個療效判定指標的分析均遵循ITT分析的原則。

結 果

1.檢索結果：初檢獲得文獻454篇，根據納入及排除標準，通過閱讀標題、摘要、全文，最終納入3個RCT研究，全部為英文文獻，均為全文(圖1)[12～14]。本研究共計440例PBC患者，其中OCA治療組306例、對照組134例。納入研究的基本特征詳見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 OCA治療PBC Meta分析納入研究的基本特征

2.納入研究的方法學質量：納入研究的2個RCT[12,14]描述了隨機分組序列由計算機分配產生，另一個[13]僅提及采用隨機分組但未具體描述方法。3個RCT[12～14]均采用了雙盲，但均對隨機分配方案隱藏情況未提及。3個RCT[12～14]均明確指出兩組基線情況具有可比性,共有40例患者退出或失訪，且均采用了ITT分析原則(表2)。

表2 OCA治療PBC Meta分析納入研究的方法學質量

3.對患者肝功能的影響：3個RCT[12～14]OCA各個治療組均能顯著改善患者肝功能，治療組堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉肽酶(GGT)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)和膽紅素水平均較安慰劑組有較為明顯的改善趨勢(表3)。

表3 OCA對PBC患者肝功能的影響

NR.未報道；+.有所改善；++.顯著改善；-.無變化；*.基線正常

4.對患者ALP下降水平影響：3個RCT[12～14](包括440例患者)提供了OCA與安慰劑比較對 PBC患者ALP下降水平的資料，以ALP低于正常上限的1.67倍，或從基線減少至少15%為標準[13]。各試驗間無異質性(P=0.19，I2=40%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，OCA治療組ALP下降至標準水平的發生率為70.50%，安慰劑組為 19.55%，兩組比較差異有統計學意義(OR=0.51，95%CI：0.42～0.59，P<0.00001，圖2)。

5.不良反應發生率：僅2個RCT[12～14]提供了不良反應發生率的詳細資料，提示OCA有較嚴重的不良反應。各試驗間無異質性(P=0.20，I2=40%)，采用固定效應模型。OCA治療組不良反應發生率為95.10%，安慰劑組為86.89%，兩組間比較差異無統計學意義(OR=2.73，95%CI：0.98～7.55，P=0.054，圖3)。瘙癢是所有OCA治療組中最常見的不良反應，各試驗間無異質性(P=0.25，I2=27%)，采用固定效應模型。OCA治療組瘙癢發生率為68.62%，安慰劑組為41.04%，兩組間比較差異有統計學意義(OR=3.05，95%CI：1.99～4.66，P<0.00001，圖4)。

圖2 OCA治療PBC Meta分析納入研究的ALP下降水平比較

圖3 OCA和安慰劑對PBC患者不良反應發生率的比較

圖4 OCA和安慰劑對PBC患者瘙癢發生率的比較

討 論

UDCA是目前公認的治療PBC的最主要藥物，但有近40%的PBC患者對其反應不敏感。而OCA是一種法尼醇X受體的特異性激動劑，雖然在結構上與UDCA相似，但作用機制不一樣，且具有互補藥理特性。在OCA聯合UDCA治療PBC患者的研究中顯示出顯著的肝臟生化改善，其中對UDCA治療反應不充分的PBC患者尤為明顯[12,13]。而應用OCA單藥治療PBC時，存在明顯生化改善，證實了OCA在膽汁酸和膽汁淤積癥調節法尼醇X受體的作用，并且進一步了解了OCA的安全性及有效性，并且表明它與臨床獲益有很強的相關性[14]。

在PBC患者中，ALP水平升高是正常水平發生肝移植或死亡風險的2.0～2.5倍，而異常升高的膽紅素水平是正常水平發生肝移植或死亡風險的5.1～10.7倍，即使膽紅素在正常范圍內增加也與PBC病情進展明顯相關[15]。本研究顯示,OCA能顯著改善患者的肝臟生化指標，包括ALP及膽紅素水平，而美國FDA批準OCA用于PBC 治療證實了其對肝功能生化指標具有積極作用，但其對于能否有效改善患者肝臟組織學和延長生存期尚存在爭議。Samur等[16]通過構建了聯合使用OCA+UDCA及單獨使用UDCA的PBC患者的數學模型來模擬患者的生命歷程，通過研究發現，與UDCA比較，OCA+UDCA可使失代償期肝硬化15年累積發生率、肝癌發生率、肝移植率及肝臟相關病死率明顯下降，并顯著提高患者15年無移植生存率。

在整個OCA治療PBC的研究過程中，瘙癢是最常見的不良反應。盡管在PBC患者中瘙癢是最常見的癥狀，但其發生率和嚴重程度均與疾病分期相關[17，18]。目前OCA相關的瘙癢機制尚有待闡明，但研究提出了激活自分泌運動因子通路和TRG5通路兩種機制。OCA是否激活了自分泌運動因子通路尚未確定，但研究證實嚴重的難治性瘙癢治療后通過降低自分泌運動因子水平改善瘙癢癥狀，而當瘙癢再次發生時，自分泌運動因子活性恢復到治療前水平[19，20]。OCA引起的瘙癢可以通過止癢劑或暫時中斷OCA進行治療。無論OCA的劑量如何，大多數接受臨床干預治療瘙癢癥的患者完成了研究。除了瘙癢外，僅少數患者出現了導致研究終止的其他嚴重不良反應，未發現有因應用OCA死亡的患者，在一定程度上證實了OCA治療PBC有良好的耐受性，安全性良好。但由于本研究總體數量少，觀察期短，所得結果尚不足以令人完全信服。

綜上所述，使用OCA治療PBC患者能夠改善ALP水平，總膽紅素水平和其他肝臟生化指標,是一種很有前景的新療法。其中，瘙癢是OCA治療過程中最常見的不良反應，隨著OCA劑量增加，瘙癢的發生率有所增長。從理論上來講，如果OCA能夠改善PBC患者的肝臟組織學和膽管影像學，只要觀察期足夠長，必然能出現顯著延長生存期的結果。但本研究存在幾個限制，主要包括部分研究治療過程中合并UDCA的應用，雙盲期短、患者群體小，肝臟組織學及膽管影像學資料未具體提供以及開放標簽擴展實驗尚未結束等。目前OCA對于UDCA不敏感的PBC患者來說是一個新的治療時代，更為可靠的適宜藥物劑量亦有待進行大規模臨床試驗研究，隨著后續研究的進行，OCA可能會成為未來長期治療PBC的首選藥物。